پرش به محتوا
منوی اصلی
جستجو
ایجاد حساب کاربری
ورود
ابزارهای شخصی
محتواها مخفی
(بالا)
نام‌گذاری
باز کردن زیرمجموعه نام‌گذاری
انواع
باز کردن زیرمجموعه انواع
استفاده پزشکی
باز کردن زیرمجموعه استفاده پزشکی
عوارض جانبی
ساختار
داروشناسی
باز کردن زیرمجموعه داروشناسی
مقاومت
تاریخ
باز کردن زیرمجموعه تاریخ
تولید
باز کردن زیرمجموعه تولید
همچنین ببینید
منابع
مطالعه بیشتر
پیوندهای خارجی
پنی‌سیلین
106 زبان
مقاله
بحث
خواندن
مشاهده منبع
مشاهده تاریخچه
ابزارها
از ویکی‌پدیا، دانشنامهٔ آزاد
برای معانی دیگر، به پنی‌سیلین (ابهام‌زدایی) مراجعه کنید.
پنی‌سیلین
ساختار هسته‌ای پنی‌سیلین، که در آن «R» گروه متغیر است
داده‌های بالینی
AHFS/Drugs.com  اطلاعات دقیق مصرف‌کننده Micromedex
راه‌های تجویز  داخل‌ورید، داخل‌عضله، خوراکی
کد ATC
J01C
وضعیت قانونی
به‌طور کلی: ℞ (فقط با نسخه)
داده‌های فارماکوکینتیک
متابولیسم  کبد
نیمه‌عمر حذف   بین ۰٫۵ تا ۵۶ ساعت
اخراج   کلیه‌ها
پنی‌سیلین‌ها (P، PCN یا PEN) گروهی از آنتی‌بیوتیک‌های β‑لاکتام هستند که در ابتدا از قارچ‌های Penicillium، عمدتاً P. chrysogenum و P. rubens به دست آمدند. اکثر پنی‌سیلین‌های مورد استفاده بالینی توسط P. chrysogenum با استفاده از تخمیر عمیق در مخازن بزرگ سنتز می‌شوند[۲] و سپس خالص‌سازی می‌شوند[۳][۴]. تعداد کمی از پنی‌سیلین‌های طبیعی کشف شده‌اند، اما تنها دو ترکیب خالص در کاربرد بالینی وجود دارد: پنی‌سیلین G (برای استفاده داخل‌عضله یا داخل‌ورید) و پنی‌سیلین V (به‌صورت خوراکی). پنی‌سیلین‌ها از اولین داروهایی بودند که در برابر بسیاری از عفونت‌های باکتریایی ناشی از استافیلوکوک‌ها و استرپتوکوک‌ها مؤثر بودند. آن‌ها هنوز هم امروز برای عفونت‌های باکتریایی مختلف به‌طور گسترده‌ای استفاده می‌شوند، هرچند بسیاری از انواع باکتری‌ها پس از استفاده گسترده مقاومت پیدا کرده‌اند.
ده درصد از جمعیت ادعا می‌کنند به پنی‌سیلین حساسیت دارند، اما چون فراوانی نتایج مثبت تست پوستی با هر سال اجتناب ۱۰٪ کاهش می‌یابد، ۹۰٪ این بیماران می‌توانند در نهایت پنی‌سیلین را تحمل کنند. علاوه بر این، افراد حساس به پنی‌سیلین معمولاً می‌توانند سِفالوسپورین‌ها (گروه دیگری از β‑لاکتام) را تحمل کنند، زیرا واکنش متقاطع ایمونوگلوبولین E (IgE) تنها ۳٪ است[۵].
پنی‌سیلین در سال ۱۹۲۸ توسط دانشمند اسکاتلندی الکساندر فِلمنگ به‌عنوان عصارهٔ خامی از P. rubens کشف شد[۶]. دانش‌آموز فِلمنگ، سِسیل جورج پین، اولین بار در سال ۱۹۳۰ با موفقیت از پنی‌سیلین برای درمان عفونت چشم (کونژونکتیویت نوزادی) استفاده کرد. ترکیب خالص (پنی‌سیلین F) در سال ۱۹۴۰ توسط تیم تحقیقاتی به رهبری هوارد فلوری و ارنست بوریس چین در دانشگاه آکسفورد جدا شد. فِلمنگ اولین بار پنی‌سیلین خالص را برای درمان مننژیت استرپتوکوکی در سال ۱۹۴۲ به‌کار برد[۷]. جایزهٔ نوبل فیزیولوژی یا پزشکی ۱۹۴۵ بین چین، فِلمنگ و فلوری تقسیم شد.
چندین پنی‌سیلین نیمه‌سنتزی علیه طیف وسیع‌تری از باکتری‌ها مؤثرند: این‌ها شامل پنی‌سیلین‌های ضد استافیلوکاک، آمینوپنی‌سیلین‌ها و پنی‌سیلین‌های ضد‌پسودومونال هستند.
نام‌گذاری
اصطلاح «پنی‌سیلین» به‌عنوان محصول طبیعی قارچ Penicillium با فعالیت ضد میکروبی تعریف می‌شود[۸]. این واژه توسط الکساندر فِلمنگ در ۷ مارس ۱۹۲۹ زمانی که خاصیت ضد باکتریایی Penicillium rubens را کشف کرد، ابداع شد[۹]. فِلمنگ در مقالهٔ ۱۹۲۹ خود در British Journal of Experimental Pathology توضیح داد: «برای اجتناب از تکرار عبارت نسبتاً سنگین «فیلتر مایع کشت قارچ»، از نام «پنی‌سیلین» استفاده خواهد شد»[۱۰]. بنابراین نام به نام علمی قارچ اشاره دارد، همان‌طور که فِلمنگ در سخنرانی نوبل ۱۹۴۵ خود گفت:
«من بارها پرسیده شدم چرا نام «پنی‌سیلین» را اختراع کردم. من صرفاً مسیرهای کاملاً ارتدوکس را دنبال کردم و کلمه‌ای ساختم که نشان می‌دهد مادهٔ پنی‌سیلین از یک گیاه از جنس Penicillium به‌دست آمده است، همان‌طور که سال‌ها پیش کلمهٔ «دیجیتالین» برای ماده‌ای که از گیاه Digitalis به‌دست آمده، اختراع شد.»[۱۱]
در استفادهٔ مدرن، اصطلاح پنی‌سیلین به‌طور گسترده‌تری برای اشاره به هر آنتی‌بیوتیک β‑لاکتام که شامل حلقهٔ تیازولیدین متصل به هستهٔ β‑لاکتام است و ممکن است محصول طبیعی باشد یا نباشد، به‌کار می‌رود[۱۲]. مانند اکثر محصولات طبیعی، پنی‌سیلین در قارچ‌های Penicillium به‌صورت مخلوطی از ترکیبات فعال وجود دارد (گنتامیسین مثال دیگری از محصول طبیعی است که مخلوطی نامشخص از ترکیبات فعال دارد)[۸]. ترکیبات فعال اصلی Penicillium در جدول زیر فهرست شده‌اند[۱۳][۱۴]:
نام شیمیایی   نام‌گذاری بریتانیا   نام‌گذاری ایالات متحده   توان نسبت به پنی‌سیلین G[۱۵]
۲‑پنتنیل‌پنی‌سیلین    Penicillin I    Penicillin F[۱۶]    ۷۰–۸۲٪
بنزیل‌پنی‌سیلین    Penicillin II   Penicillin G[۱۷]    ۱۰۰٪
p‑هیدروکسی‑بنزیل‌پنی‌سیلین   Penicillin III  Penicillin X[۱۸]    ۱۳۰–۱۴۰٪
n‑هپتیل‌پنی‌سیلین  Penicillin IV   Penicillin K[۱۹]    ۱۱۰–۱۲۰٪
سایر ترکیبات فعال جزئی Penicillium شامل پنی‌سیلین O[۲۰][۲۱]، پنی‌سیلین U1 و پنی‌سیلین U6 هستند. سایر ترکیبات نام‌گذاری‌شدهٔ Penicillium طبیعی، مانند پنی‌سیلین A، بعدها مشخص شد که فعالیت آنتی‌بیوتیکی ندارند و شیمیایی به پنی‌سیلین‌های آنتی‌بیوتیک مرتبط نیستند[۸].
ترکیب دقیق پنی‌سیلین استخراج‌شده به‌نوع قارچ Penicillium مورد استفاده و به‌محیط تغذیه‌ای که برای کشت قارچ به کار رفته بستگی دارد[۸]. سویهٔ اولیهٔ فِلمنگ از Penicillium rubens عمدتاً پنی‌سیلین F تولید می‌کند که به نام فِلمنگ نام‌گذاری شده است. اما پنی‌سیلین F ناپایدار، جداسازی‌اش دشوار و به‌صورت کم در قارچ تولید می‌شود[۸].
سویهٔ تجاری اصلی Penicillium chrysogenum (سویهٔ Peoria) هنگام استفاده از مایع تخمیر ذرت، پنی‌سیلین G را به‌عنوان ترکیب اصلی تولید می‌کند[۸]. وقتی فنوکسی‌اتانول یا فنوکسی‌استیک اسید به محیط کشت افزوده می‌شود، قارچ به‌جای آن پنی‌سیلین V را به‌عنوان پنی‌سیلین اصلی تولید می‌کند[۸].
اسید ۶‑آمین‌پنی‌سیلانیک (۶‑APA) ترکیبی مشتق‌شده از پنی‌سیلین G است. ۶‑APA هستهٔ β‑لاکتام پنی‌سیلین G را دارد، اما زنجیره‌های جانبی آن حذف شده‌اند؛ ۶‑APA پیش‌ساز مفیدی برای ساخت پنی‌سیلین‌های دیگر است. تعداد زیادی پنی‌سیلین نیمه‌سنتزی از ۶‑APA استخراج می‌شوند که در سه گروه قرار می‌گیرند: پنی‌سیلین‌های ضد استافیلوکاک، پنی‌سیلین‌های طیف گسترده و پنی‌سیلین‌های ضد‌پسودومونال. تمام پنی‌سیلین‌های نیمه‌سنتزی به‌عنوان پنی‌سیلین نامیده می‌شوند زیرا در نهایت همه از پنی‌سیلین G مشتق شده‌اند.
واحدهای پنی‌سیلین
یک واحد پنی‌سیلین G سدیم برابر با ۰٫۶۰۰ میکروگرم تعریف می‌شود. بنابراین ۲ میلیون واحد (۲ مگاواحد) پنی‌سیلین G برابر با ۱٫۲ گرم است[۲۲].
یک واحد پنی‌سیلین V پتاسیم برابر با ۰٫۶۲۵ میکروگرم تعریف می‌شود. بنابراین ۴۰۰ ۰۰۰ واحد پنی‌سیلین V برابر با ۲۵۰ میگرام است[۲۳].
استفاده از واحدها برای تجویز پنی‌سیلین یک تصادف تاریخی است و در خارج از ایالات متحده تقریباً منسوخ شده است. چون پنی‌سیلین اولیه مخلوطی نامشخص از ترکیبات فعال (پودر زرد آمورف) بود، توان هر دسته از پنی‌سیلین از دسته‌ای به دسته دیگر متفاوت بود. بنابراین تجویز ۱ گرم پنی‌سیلین غیرممکن بود، زیرا فعالیت ۱ گرم پنی‌سیلین از یک دسته با فعالیت ۱ گرم پنی‌سیلین از دستهٔ دیگر متفاوت بود. پس از تولید، هر دسته باید در برابر یک واحد شناخته‌شده استاندارد می‌شد: هر بطری شیشه‌ای سپس با تعداد واحدهای مورد نیاز پر می‌شد. در دههٔ ۱۹۴۰، بطری ۵٬۰۰۰ واحد آکسفورد استاندارد بود[۲۴]، اما بسته به دسته می‌توانست بین ۱۵ تا ۲۰ میگرام پنی‌سیلین داشته باشد. بعدها، بطری ۱٬۰۰۰٬۰۰۰ واحد بین‌المللی استاندارد شد که می‌توانست ۲٫۵ تا ۳ گرم پنی‌سیلین طبیعی (مخلوطی از پنی‌سیلین I، II، III، IV و ناخالصی‌های طبیعی) داشته باشد. با پیدایش تهیه‌های خالص پنی‌سیلین G (پودر سفید بلوری)، دلیل کمی برای تجویز پنی‌سیلین به‌واحد وجود دارد.
«واحد» پنی‌سیلین سه تعریف قبلی داشته است و هر تعریف تقریباً معادل تعریف قبلی انتخاب شده بود.
واحد آکسفورد یا فلوری (۱۹۴۱). این واحد ابتدا به‌عنوان حداقل مقدار پنی‌سیلین حل‌شده در ۵۰ میلی‌لیتر عصارهٔ گوشتی که می‌توانست رشد یک سویهٔ استاندارد Staphylococcus aureus (Staphylococcus آکسفورد) را مهار کند، تعریف شد. استاندارد مرجع یک دسته بزرگ پنی‌سیلین ناخالص بود که در آکسفورد نگهداری می‌شد[۲۵]. سپس آزمون توسط گروه فلوری به «آزمون فنجان» قابل تکرارتر تغییر یافت: در این آزمون، یک محلول پنی‌سیلین زمانی یک واحد/میلی‌لیتر محسوب می‌شد که ۳۳۹ میکرولیتر از محلول در یک «فنجان» روی صفحهٔ آگار جامد، ناحیهٔ مهار ۲۴ میلی‌متر در برابر Staphylococcus آکسفورد ایجاد می‌کرد[۲۶][۲۷][۲۸].
استاندارد بین‌المللی اول (۱۹۴۴). یک دستهٔ ۸ گرمی از پنی‌سیلین G سدیم خالص بلوری در مؤسسه ملی تحقیقات پزشکی در میل‌هیل لندن (استاندارد بین‌المللی) ذخیره شد. یک واحد پنی‌سیلین برابر با ۰٫۶ میکروگرم از استاندارد بین‌المللی تعریف شد. یک «استاندارد کاری» ناخالص نیز تعریف شد که در مقادیر بسیار بزرگ‌تری در سراسر جهان توزیع می‌شد: یک واحد از استاندارد کاری برابر با ۲٫۷ میکروگرم بود (مقدار هر واحد به‌دلیل ناخالصی‌ها بسیار بزرگ‌تر بود). همزمان، آزمون فنجان اصلاح شد؛ به‌جای تعیین قطر ناحیهٔ ۲۴ میلی‌متر، اندازهٔ ناحیه بر اساس منحنی مرجع رسم می‌شد تا توان را نشان دهد[۲۸][۱۳][۲۹].
استاندارد بین‌المللی دوم (۱۹۵۳). یک دستهٔ ۳۰ گرمی از پنی‌سیلین G سدیم خالص بلوری به‌دست آمد؛ این نیز در میل‌هیل ذخیره شد. یک واحد پنی‌سیلین برابر با ۰٫۵۹۸۸ میکروگرم از استاندارد بین‌المللی دوم تعریف شد[۳۰].
یک واحد قدیمی برای پنی‌سیلین V وجود دارد که معادل واحد فعلی پنی‌سیلین V نیست. دلیل این است که FDA آمریکا به‌نادرستی فرض کرد که توان پنی‌سیلین V به‌صورت مول به مول با پنی‌سیلین G برابر است. در واقع پنی‌سیلین V کمتر قوی است و واحد فعلی پنی‌سیلین V این واقعیت را منعکس می‌کند.
واحد بین‌المللی اول پنی‌سیلین V (۱۹۵۹). یک واحد پنی‌سیلین V برابر با ۰٫۵۹۰ میکروگرم از یک استاندارد مرجع در میل‌هیل لندن تعریف شد[۳۱]. این واحد اکنون منسوخ شده است.
استاندارد مشابهی برای پنی‌سیلین K نیز برقرار شد[۳۲].
انواع
پنی‌سیلین‌های طبیعی
پنی‌سیلین G (بنزیل‌پنی‌سیلین) اولین بار از یک قارچ Penicillium که به‌صورت طبیعی وجود دارد، تولید شد. سویهٔ قارچی که امروز برای تولید پنی‌سیلین G استفاده می‌شود، با مهندسی ژنتیک برای بهبود بازده در فرایند تولید ساخته شده است. هیچ‌یک از پنی‌سیلین‌های طبیعی دیگر (F، K، N، X، O، U1 یا U6) در حال حاضر در کاربرد بالینی نیستند.
پنی‌سیلین نیمه‌سنتزی
این بخش اطلاعاتی دربارهٔ دلیل وجود ندارد – باید اطلاعاتی از بخش تاریخ مقالهٔ PV گرفته شود که توضیح می‌دهد چگونه به‌صورت جادویی بیشتر تولید می‌شود. لطفاً این بخش را گسترش دهید تا این اطلاعات را شامل شود. جزئیات بیشتر ممکن است در صفحهٔ بحث موجود باشد. (دسامبر ۲۰۲۲)
پنی‌سیلین V (فن‌اکسی‌متیل‌پنی‌سیلین) با افزودن پیش‌ساز فن‌اکسی‌استیک اسید به محیطی که در آن یک سویهٔ اصلاح‌شدهٔ قارچ Penicillium کشت می‌شود، تولید می‌شود.
آنتی‌بیوتیک‌های حاصل از ۶‑APA
سه گروه اصلی دیگر آنتی‌بیوتیک‌های نیمه‌سنتزی مرتبط با پنی‌سیلین‌ها وجود دارد. این‌ها با افزودن زنجیره‌های جانبی مختلف به پیش‌ساز ۶‑APA که از پنی‌سیلین G جدا می‌شود، سنتز می‌شوند. این‌ها شامل آنتی‌بیوتیک‌های ضد استافیلوکاک، طیف گسترده و ضد‌پسودومونال هستند.
آنتی‌بیوتیک‌های ضد استافیلوکاک
کلُوکسی‌سیلین (خوراکی یا تزریقی)
دیکلوکسی‌سیلین (خوراکی یا تزریقی)
فلوکلوکسی‌سیلین (خوراکی یا تزریقی)
متسیلین (فقط تزریقی)
ناف‌سیلین (فقط تزریقی)
اکساسیلین (خوراکی یا تزریقی)
آنتی‌بیوتیک‌های ضد استافیلوکاک به این دلیل نامیده می‌شوند که در برابر پنی‌سیلیناز استافیلوکاک مقاوم هستند؛ بنابراین به‌عنوان مقاوم به پنی‌سیلیناز نیز شناخته می‌شوند.
آنتی‌بیوتیک‌های طیف گسترده
این گروه «طیف گسترده» نامیده می‌شود زیرا علیه طیف وسیعی از باکتری‌های گرم‌منفی مانند Escherichia coli و Salmonella typhi فعال است که پنی‌سیلین برای آن‌ها مناسب نیست. با این حال، مقاومت در این ارگانیسم‌ها اکنون شایع است.
آمپیسیلین
آموکسی‌سیلین
پیش‌سازهای متعددی از آمپیسیلین وجود دارد که در دستگاه گوارش به‌صورت غیر فعال باقی می‌مانند و در آنجا به آمپیسیلین تبدیل می‌شوند. هیچ‌یک از این پرو‑داروهای آمپیسیلین در حال حاضر استفاده نمی‌شود:
پیوامپیسیلین (استر پویالوکسی‌متیل آمپیسیلین)
باکامپیسیلین
متامپیسیلین (استر فرم‌دئید آمپیسیلین)
تالامپیسیلین
هتاسیلین (آمپیسیلین متصل به استون)
اپی‌سیلین یک آمینوپنی‌سیلین است که هرگز به‌صورت گسترده بالینی استفاده نشده است.
آنتی‌بیوتیک‌های ضد‌پسودومونال
گونهٔ گرم‌منفی Pseudomonas aeruginosa به‌طور طبیعی در برابر بسیاری از کلاس‌های آنتی‌بیوتیک مقاوم است. در دهه‌های ۱۹۶۰ و ۱۹۷۰ تلاش‌های زیادی برای توسعه آنتی‌بیوتیک‌هایی که علیه گونه‌های Pseudomonas فعال باشند، صورت گرفت. دو کلاس شیمیایی در این گروه وجود دارد: کاربوکسی‌پنی‌سیلین‌ها و یوریدوپنی‌سیلین‌ها. همه به‌صورت تزریقی تجویز می‌شوند؛ هیچ‌یک به‌صورت خوراکی قابل استفاده نیست.
کاربوکسی‌پنی‌سیلین‌ها
کاربن‌سیلین
تیکارسیلین
تموسیلین
یوریدوپنی‌سیلین‌ها
مزلو‌سیلین
پیپراسیلین
ازلو‌سیلین
بازدارنده‌های β‑لاکتاماز
اسید کلاولونیک
سولباکتام
تازوباکتام
استفاده پزشکی
اصطلاح «پنی‌سیلین» وقتی به‌تنهایی به کار می‌رود، می‌تواند به یکی از دو ترکیب شیمیایی پنی‌سیلین G یا پنی‌سیلین V اشاره داشته باشد.
نام رایج   نام شیمیایی   روش تجویز
پنی‌سیلین V   فن‌اکسی‌متیل‌پنی‌سیلین   خوراکی
پنی‌سیلین G   بنزیل‌پنی‌سیلین   داخل‌ورید، داخل‌عضله
پنی‌سیلین G
پنی‌سیلین G توسط اسید معده تخریب می‌شود، بنابراین نمی‌تواند به‌صورت خوراکی مصرف شود، اما می‌توان دوزهای تا ۲٫۴ گرم (بسیار بالاتر از پنی‌سیلین V) تجویز کرد. این دارو به‌صورت تزریق داخل‌ورید یا داخل‌عضله داده می‌شود. می‌تواند به‌صورت نمک نامحلول فرموله شود و دو فرمولهٔ فعلی شامل پروکائین پنی‌سیلین و بنزاثین بنزیل‌پنی‌سیلین هستند. وقتی نیاز به حفظ غلظت بالای خون باشد، پنی‌سیلین G باید با فواصل نسبتاً کوتاه تجویز شود، زیرا به‌سرعت توسط کلیه‌ها از جریان خون حذف می‌شود.
پنی‌سیلین G برای درمان سپسیس، امپیما، پنومونی، پرکاردیت، اندوکاردیت و مننژیت ناشی از سویه‌های حساس استافیلوکوک‌ها و استرپتوکوک‌ها مجوز دارد. همچنین برای درمان آنتراکس، آکتینومیکوز، بیماری‌های سرویکوفیشیال، بیماری‌های قفسه‌سینه و شکمی، عفونت‌های کلوستریدیال، بوتولیسم، گانگر گازی (به‌همراه دبرایدمنت یا جراحی حسب نیاز)، تتانس (به‌عنوان درمان کمکی به ایمونوگلوبولین انسانی تتانس)، دیفتری (به‌عنوان درمان کمکی به آنتی‌توکسین و برای پیشگیری از حالت حامل)، اندوکاردیت اریسپیلوتریکس، فوسوسپیرکتوز (عفونت‌های شدید گلو، دستگاه تنفسی پایین و ناحیه تناسلی)، عفونت‌های لیستریا، مننژیت، اندوکاردیت، عفونت‌های Pasteurella شامل باکتریمی و مننژیت، تب هاورهیل؛ تب گاز موش و عفونت‌های گنکویکوزی منتشر، مننژیت مننگوکوکی و/یا سپسیس ناشی از ارگانیسم‌های حساس به پنی‌سیلین و سیفیلیس[۳۳].
پنی‌سیلین V
پنی‌سیلین V می‌تواند به‌صورت خوراکی مصرف شود زیرا نسبتاً مقاوم به اسید معده است. دوزهای بالاتر از ۵۰۰ میگرام به‌دلیل جذب ضعیف به‌طور کامل مؤثر نیستند. این دارو برای همان عفونت‌های باکتریایی که پنی‌سیلین G درمان می‌کند استفاده می‌شود و پرمصرف‌ترین فرم پنی‌سیلین است[۳۴]. اما برای بیماری‌هایی مانند اندوکاردیت که نیاز به سطوح بالای خون پنی‌سیلین دارند، استفاده نمی‌شود.
حساسیت باکتری‌ها
به‌دلیل شایع بودن مقاومت پنی‌سیلین، دیگر آنتی‌بیوتیک‌ها اکنون گزینهٔ ترجیحی برای درمان هستند. به‌عنوان مثال، پنی‌سیلین قبلاً خط اول درمان عفونت‌های Neisseria gonorrhoeae و Neisseria meningitidis بود، اما دیگر برای این عفونت‌ها توصیه نمی‌شود. مقاومت پنی‌سیلین اکنون در Staphylococcus aureus بسیار شایع است، به‌طوری که پنی‌سیلین نباید برای عفونت‌های ناشی از S. aureus تجویز شود مگر اینکه سویهٔ عفونت‌کننده حساس باشد.
باکتریوم   حساس (S)   متوسط (I)   مقاوم (R)
Staphylococcus aureus   ≤0.12 µg/ml   -   ≥0.25 µg/ml
Streptococcus pneumoniae مننژیت ≤0.06 µg/ml   -   ≥0.12 µg/ml
Streptococcus pneumoniae (غیر مننژیت)   ≤2 µg/ml       ≥8 µg/ml
Streptococcus Viridans   0.12 µg/ml 0.25–2 µg/ml   4 µg/ml
Listeria monocytogenes  ≤2 µg/ml   -   -
Bacillus anthracis  ≤0.12 µg/ml   -   ≥0.25 µg/ml
عوارض جانبی
مقالهٔ اصلی: عوارض جانبی پنی‌سیلین
عوارض شایع (≥ 1 ٪ افراد) شامل اسهال، حساسیت، تهوع، راش، نوروتوکسیسیته، اورتیکاریا و سوپر‌اینفکشن (از جمله کاندیدیا) هستند. عوارض کم‌فرکانس (۰٫۱–۱ ٪ افراد) شامل تب، استفراغ، اریتما، درماتیت، آنژیوئدم، تشنج (به‌ویژه در افراد مبتلا به صرع) و کولیت پسودوممبرانی هستند[۳۵]. پنی‌سیلین می‌تواند در برخی افراد سندرم سرمی یا واکنش شبیه به سندرم سرمی ایجاد کند. سندرم سرمی واکنش حساسیتی نوع III است که یک تا سه هفته پس از مواجهه با داروهای شامل پنی‌سیلین رخ می‌دهد. این واکنش یک آلرژی واقعی دارویی نیست، زیرا آلرژی‌ها واکنش حساسیتی نوع I هستند، اما مواجهه مکرر با عامل مسبب می‌تواند منجر به واکنش آنفیلاکتیک شود[۳۶][۳۷]. حساسیت در ۱‑۱۰ ٪ افراد رخ می‌دهد و به‌صورت راش پوستی پس از مواجهه ظاهر می‌شود. آنفیلاکسی نوع IgE‑مستقیم در حدود ۰٫۰۱ ٪ بیماران رخ می‌دهد[۳۸][۳۵].
درد و التهاب در محل تزریق نیز برای بنزاثین بنزیل‌پنی‌سیلین، بنزیل‌پنی‌سیلین و به‌مقدار کمتر برای پروکائین بنزیل‌پنی‌سیلین رایج است. این وضعیت به‌عنوان درماتیت لایوئید یا سندرم نیکولائو شناخته می‌شود[۳۹][۴۰].
ساختار
ساختار شیمیایی پنی‌سیلین G. گوگرد و نیتروژن حلقهٔ پنج‌عضوی تیازولیدین به ترتیب به رنگ زرد و آبی نشان داده شده‌اند. تصویر نشان می‌دهد که حلقهٔ تیازولیدین و β‑لاکتام چهار‌عضوی به‌هم پیوسته در یک صفحه نیستند.
اصطلاح «پنام» برای توصیف اسکلت هسته‌ای مشترک یک عضو از پنی‌سیلین‌ها به‌کار می‌رود. این هسته فرمول مولکولی R‑C₉H₁₁N₂O₄S دارد که در آن R زنجیرهٔ جانبی متغیری است که پنی‌سیلین‌ها را از یکدیگر متمایز می‌کند. هستهٔ پنام جرم مولکولی ۲۴۳ g/mol دارد، در حالی که پنی‌سیلین‌های بزرگ‌تر جرم مولکولی نزدیک به ۴۵۰ g/mol دارند؛ برای مثال، کلوکساسیلین جرم مولکولی ۴۳۶ g/mol دارد. ۶‑APA (C₈H₁₂N₂O₃S) ساختار پایهٔ پنی‌سیلین‌ها را تشکیل می‌دهد. این ترکیب از دی‌پپتید بسته‌شده‌ای تشکیل شده است که از ترکیب L‑سیستئین و D‑والین به‌دست می‌آید. این منجر به تشکیل حلقه‌های β‑لاکتام و تیازولیدین می‌شود[۴۱].
ویژگی ساختاری کلیدی پنی‌سیلین‌ها حلقهٔ β‑لاکتام چهار‌عضوی است؛ این بخش ساختاری برای فعالیت ضد باکتریایی پنی‌سیلین ضروری است. حلقهٔ β‑لاکتام خود به‌صورت پیوسته با یک حلقهٔ پنج‌عضوی تیازولیدین ترکیب شده است. ترکیب این دو حلقه باعث می‌شود حلقهٔ β‑لاکتام واکنش‌پذیری بیشتری نسبت به β‑لاکتام‌های تک‌حلقه‌ای داشته باشد، زیرا دو حلقهٔ ترکیبی پیوند آمید β‑لاکتام را تحریف می‌کنند و در نتیجه استحکام رزونانس معمولاً در این پیوندهای شیمیایی وجود دارد، از بین می‌رود[۴۲]. یک زنجیرهٔ اسیدآسیلیک به‌حلقهٔ β‑لاکتام متصل می‌شود[۴۳].
انواع مختلفی از آنتی‌بیوتیک‌های β‑لاکتام پس از تغییر شیمیایی ساختار ۶‑APA در طول سنتز، به‌ویژه با جایگزینی شیمیایی در زنجیرهٔ اسیدآسیلیک، تولید شده‌اند. برای مثال، اولین پنی‌سیلین شیمیایی تغییر یافته، متسیلین، دارای جایگزینی‌های متوکسی در موقعیت‌های ۲′ و ۶′ از حلقهٔ بنزن ۶‑APA پنی‌سیلین G بود[۴۱]. این تفاوت باعث می‌شود متسیلین در برابر فعالیت β‑لاکتاماز، آنزیمی که بسیاری از باکتری‌ها به‌طور طبیعی برای مقاومت در برابر پنی‌سیلین‌ها استفاده می‌کنند، مقاوم باشد[۴۴].
داروشناسی
ورود به باکتری‌ها
پنی‌سیلین می‌تواند به‌راحتی به سلول‌های باکتری‌های گرم‌مثبت وارد شود، زیرا این باکتری‌ها غشاء سلولی خارجی ندارند و فقط در یک دیوارهٔ سلولی ضخیم محصور شده‌اند[۴۵]. مولکول‌های پنی‌سیلین به‌انداز کافی کوچک هستند تا از فضاهای گلیکوفیبرهای دیوارهٔ سلولی عبور کنند. به همین دلیل باکتری‌های گرم‌مثبت بسیار حساس به پنی‌سیلین هستند (همان‌طور که اولین بار با کشف پنی‌سیلین در ۱۹۲۸ نشان داده شد[۴۶])[۴۷].
پنی‌سیلین یا هر مولکول دیگری به‌صورت متفاوتی به باکتری‌های گرم‌منفی وارد می‌شود. این باکتری‌ها دیوارهٔ سلولی نازکتری دارند اما سطح خارجی آن‌ها با یک غشاء سلولی اضافی به نام غشاء خارجی پوشیده شده است. غشاء خارجی لایه‌ای لیپیدی (زنجیرهٔ لیپوپلی‌ساکارید) است که عبور مولکول‌های آب‌دوست (هیدروفیلیک) مانند پنی‌سیلین را مسدود می‌کند. بنابراین این غشاء به‌عنوان اولین خط دفاع در برابر هر ماده سمی عمل می‌کند و دلیل مقاومت نسبی در برابر آنتی‌بیوتیک‌ها نسبت به گونه‌های گرم‌مثبت است[۴۸]. اما پنی‌سیلین هنوز می‌تواند از طریق کانال‌های آبی به نام پورین‌ها (پروتئین‌های غشاء خارجی) به باکتری‌های گرم‌منفی وارد شود؛ این پورین‌ها در میان مولکول‌های چربی پخش شده‌اند و می‌توانند مواد مغذی و آنتی‌بیوتیک‌ها را به داخل باکتری منتقل کنند[۴۹]. پورین‌ها به‌انداز کافی بزرگ هستند تا اکثر پنی‌سیلین‌ها را عبور دهند، اما سرعت انتشار آن‌ها به‌وسیلهٔ اندازهٔ خاص مولکول دارو تعیین می‌شود. به‌عنوان مثال، پنی‌سیلین G بزرگ است و به‌صورت آهسته از طریق پورین‌ها عبور می‌کند؛ در حالی که آمپیسیلین و آموکسی‌سیلین کوچکتر هستند و به‌سرعت بیشتری نفوذ می‌کنند[۵۰]. در مقابل، وانکومایسین بزرگ است و نمی‌تواند از پورین‌ها عبور کند و بنابراین برای باکتری‌های گرم‌منفی مؤثر نیست[۵۱]. تعداد و اندازهٔ پورین‌ها در باکتری‌های مختلف متفاوت است. به‌دلیل این دو عامل—اندازهٔ پنی‌سیلین و پورین—باکتری‌های گرم‌منفی می‌توانند نسبت به پنی‌سیلین حساسیت متفاوتی داشته باشند[۵۲].
مکانیزم عمل
مقالهٔ اصلی: آنتی‌بیوتیک‌های β‑لاکتام
باکتری‌های گرم‌منفی که سعی می‌کنند در حضور پنی‌سیلین رشد و تقسیم شوند، این کار را انجام نمی‌دهند و به‌جای آن دیوارهٔ سلولی خود را از دست می‌دهند[۵۳].
پنی‌سیلین و سایر آنتی‌بیوتیک‌های β‑لاکتام با مهار پروتئین‌های باندینگ پنی‌سیلین (PBPs) عمل می‌کنند؛ این پروتئین‌ها به‌طور معمول کاتالیزورهای پیوند متقاطع دیوارهٔ سلولی باکتری هستند.
پنی‌سیلین با مهار تکمیل سنتز پپتیدوگلیکان‌ها، مؤلفهٔ ساختاری دیوارهٔ سلولی باکتری، می‌کشد. به‌طور خاص فعالیت آنزیم‌هایی را که برای پیوند متقاطع پپتیدوگلیکان‌ها در مرحلهٔ نهایی سنتز دیوارهٔ سلولی لازم هستند، مهار می‌کند. این کار را با باند شدن به پروتئین‌های باندینگ پنی‌سیلین با حلقهٔ β‑لاکتام، ساختاری که بر روی مولکول‌های پنی‌سیلین وجود دارد، انجام می‌دهد[۵۴][۵۵]. این باعث ضعیف شدن دیوارهٔ سلول به‌دلیل کاهش پیوندهای متقاطع می‌شود و آب به‌صورت غیرقابل کنترل به داخل سلول می‌ریزد زیرا سلول نمی‌تواند گرادیان اسمزی صحیح را حفظ کند. این منجر به لیز سلول و مرگ می‌شود.
باکتری‌ها به‌طور مداوم دیوارهٔ پپتیدوگلیکان خود را بازسازی می‌کنند؛ همزمان بخش‌هایی از دیواره را می‌سازند و هم می‌شکنند تا در حین رشد و تقسیم. در مراحل نهایی سنتز پپتیدوگلیکان، UDP‑MurNAc (یوریدین دی‌فسفات‑N‑استیل‌مورامیک اسید) به‌صورت پنتاپپتید تشکیل می‌شود که در آن آمینواسیدهای چهارم و پنجم هر دو D‑آلانین‑D‑آلانین هستند. انتقال D‑آلانین توسط آنزیم DD‑ترانس‌پپتیداز (پروتئین‌های باندینگ پنی‌سیلین از این نوع هستند) انجام می‌شود[۵۰]. یکپارچگی ساختاری دیوارهٔ سلولی باکتری به پیوند متقاطع UDP‑MurNAc و N‑استیل‌گلوکوزامین وابسته است[۵۶]. پنی‌سیلین و سایر آنتی‌بیوتیک‌های β‑لاکتام به‌عنوان آنالوگ D‑آلانین‑D‑آلانین (دی‌پپتید) در UDP‑MurNAc عمل می‌کنند به‌دلیل شباهت ساختاری. DD‑ترانس‌پپتاز سپس حلقهٔ چهار‌عضوی β‑لاکتام پنی‌سیلین را به‌جای UDP‑MurNAc می‌گیرد[۵۰]. در نتیجه، DD‑ترانس‌پپتاز غیرفعال می‌شود، تشکیل پیوندهای متقاطع بین UDP‑MurNAc و N‑استیل‌گلوکوزامین مسدود می‌شود و عدم تعادل بین تولید و تجزیه دیوارهٔ سلولی ایجاد می‌شود که باعث مرگ سریع سلول می‌شود[۵۷].
آنزیم‌های تجزیه‌کنندهٔ پیوندهای متقاطع پپتیدوگلیکان همچنان فعال می‌مانند، حتی در حالی که آن‌هایی که این پیوندها را می‌سازند، فعال نیستند. این باعث ضعیف شدن دیوارهٔ سلول باکتری می‌شود و فشار اسمزی به‌طور فزاینده‌ای جبران‌نشده می‌ماند—در نهایت منجر به مرگ سلول (سیتولیز) می‌شود. علاوه بر این، انباشت پیش‌سازهای پپتیدوگلیکان فعال‌سازی هیدرولازهای دیوارهٔ سلولی باکتری و اتولیزین‌ها را تحریک می‌کند که دیوارهٔ پپتیدوگلیکان‌ها را بیشتر تجزیه می‌کنند. اندازهٔ کوچک پنی‌سیلین‌ها باعث افزایش توان آن‌ها می‌شود، زیرا می‌توانند به عمق کامل دیوارهٔ سلول نفوذ کنند. این در مقابل آنتی‌بیوتیک‌های گلیکویپتید مانند وانکومایسین و تئیکوپلانین است که هر دو بسیار بزرگ‌تر از پنی‌سیلین‌ها هستند[۵۸].
باکتری‌های گرم‌مثبت زمانی که دیوارهٔ سلولی خود را از دست می‌دهند، به‌صورت پروتوپلاست شناخته می‌شوند. باکتری‌های گرم‌منفی دیوارهٔ سلولی خود را به‌طور کامل از دست نمی‌دهند و پس از درمان با پنی‌سیلین به‌صورت سفروپلاست شناخته می‌شوند[۵۳].
پنی‌سیلین اثر هم‌افزایی با آمینوگلیکوزیدها دارد، زیرا مهار سنتز پپتیدوگلیکان اجازه می‌دهد آمینوگلیکوزیدها به‌راحتی به دیوارهٔ سلولی باکتری نفوذ کنند و سنتز پروتئین باکتری را درون سلول مختل کنند. این منجر به کاهش MBC برای ارگانیسم‌های حساس می‌شود[۵۹].
پنی‌سیلین‌ها، مانند سایر آنتی‌بیوتیک‌های β‑لاکتام، نه تنها تقسیم باکتری‌ها، از جمله سیانوباکتری‌ها، بلکه تقسیم سیانل‌ها (ارگانل‌های فتوسنتزی گل‌سفیدها) و تقسیم کلروپلاست‌های بریوفیت‌ها را نیز مسدود می‌کنند. در مقابل، آن‌ها بر پلاستیدهای گیاهان عروقی پیشرفته تأثیری ندارند. این موضوع از نظریهٔ اندوسیمبیوتیک تکامل تقسیم پلاستیدها در گیاهان زمینی حمایت می‌کند[۶۰].
برخی باکتری‌ها آنزیم‌هایی تولید می‌کنند که حلقهٔ β‑لاکتام را تجزیه می‌کنند؛ این آنزیم‌ها β‑لاکتاماز نامیده می‌شوند و باعث می‌شوند باکتری‌ها در برابر پنی‌سیلین مقاوم شوند. بنابراین برخی پنی‌سیلین‌ها اصلاح می‌شوند یا همراه با داروهای دیگر برای استفاده در برابر باکتری‌های مقاوم به آنتی‌بیوتیک یا در بیماران ایمنی‌کمزورده تجویز می‌شوند. استفاده از اسید کلاولونیک یا تازوباکتام، بازدارنده‌های β‑لاکتاماز، همراه با پنی‌سیلین، فعالیت پنی‌سیلین را در برابر باکتری‌های تولیدکننده β‑لاکتاماز فراهم می‌کند. بازدارنده‌های β‑لاکتاماز به‌صورت غیرقابل بازگشت به β‑لاکتاماز باند می‌شوند و مانع تجزیه حلقه‌های β‑لاکتام بر روی مولکول آنتی‌بیوتیک می‌شوند. به‌علاوه، فلوکلوکسی‌سیلین یک پنی‌سیلین اصلاح‌شده است که به‌دلیل زنجیرهٔ اسیدآسیلیک محافظ حلقهٔ β‑لاکتام را در برابر β‑لاکتاماز حفظ می‌کند[۳۸].
فارماکوکینتیک
پنی‌سیلین در پلاسما پروتئین کمی باند می‌شود. زیست‌دسترس پنی‌سیلین به نوع آن بستگی دارد: پنی‌سیلین G زیست‌دسترس کمی دارد، زیر ۳۰٪، در حالی که پنی‌سیلین V زیست‌دسترس بالاتری بین ۶۰ تا ۷۰٪ دارد[۶۱].
پنی‌سیلین نیمه‌عمر کوتاهی دارد و از طریق کلیه‌ها دفع می‌شود[۶۱]. به‌این دلیل باید حداقل چهار بار در روز دوز داده شود تا سطوح کافی پنی‌سیلین در خون حفظ شود. راهنمای‌های اولیهٔ استفاده از پنی‌سیلین، بنابراین، تزریق پنی‌سیلین را هر سه ساعت یک‌بار توصیه می‌کردند و دوزدهی پنی‌سیلین شبیه پر کردن وان حمام بدون درپوش توصیف می‌شد[۸]. این نیاز دیگر وجود ندارد چون دوزهای بسیار بزرگ‌تر پنی‌سیلین به‌صورت ارزان و آسان در دسترس است؛ با این حال، برخی مراجع هنوز استفاده از انفوزیون مداوم پنی‌سیلین را به‌دلیل این مسأله توصیه می‌کنند[۶۲].
مقاومت
زمانی که الکساندر فِلمنگ پنی‌سیلین خام را در ۱۹۲۸ کشف کرد، یک مشاهدهٔ مهم او این بود که بسیاری از باکتری‌ها تحت تأثیر پنی‌سیلین قرار نمی‌گیرند[۴۶]. این پدیده توسط ارنست چین و ادوارد ابراهام در حین تلاش برای شناسایی دقیق پنی‌سیلین کشف شد. در سال ۱۹۴۰، آن‌ها کشف کردند که باکتری‌های غیرقابل حساس مانند Escherichia coli آنزیم‌های خاصی تولید می‌کنند که می‌توانند مولکول‌های پنی‌سیلین را تجزیه کنند و در نتیجه در برابر این آنتی‌بیوتیک مقاوم می‌شوند. آن‌ها این آنزیم را پنی‌سیلیناز نامیدند[۶۳]. پنی‌سیلیناز اکنون به‌عنوان عضوی از آنزیم‌های β‑لاکتاماز طبقه‌بندی می‌شود. این β‑لاکتامازها به‌طور طبیعی در بسیاری از باکتری‌های دیگر حضور دارند و بسیاری از باکتری‌ها پس از مواجهه مداوم با آنتی‌بیوتیک‌ها آن‌ها را تولید می‌کنند. در اکثر باکتری‌ها، مقاومت می‌تواند از طریق سه مکانیزم مختلف باشد – کاهش نفوذپذیری در باکتری، کاهش تمایل باندینگ پروتئین‌های باندینگ پنی‌سیلین (PBPs) یا تخریب آنتی‌بیوتیک از طریق بیان β‑لاکتاماز[۶۴]. استفاده از هر یک از این مکانیزم‌ها باعث می‌شود باکتری‌ها به‌طور معمول به آنتی‌بیوتیک‌های مختلف مقاومت پیدا کنند، پدیده‌ای که به‌عنوان مقاومت چنددارویی شناخته می‌شود.
فرآیند واقعی مکانیزم مقاومت می‌تواند بسیار پیچیده باشد. در مورد کاهش نفوذپذیری در باکتری‌ها، مکانیزم‌ها بین باکتری‌های گرم‌مثبت و گرم‌منفی متفاوت است. در باکتری‌های گرم‌مثبت، مسدود شدن پنی‌سیلین به‌دلیل تغییرات در دیوارهٔ سلولی است. برای مثال، مقاومت به وانکومایسین در S. aureus به‌دلیل سنتز پپتیدوگلیکان اضافی است که دیوارهٔ سلولی را بسیار ضخیم می‌کند و ورود مؤثر پنی‌سیلین را جلوگیری می‌کند[۴۷]. مقاومت در باکتری‌های گرم‌منفی به‌دلیل تغییرات جهشی در ساختار و تعداد پورین‌ها است[۵۲]. در باکتری‌هایی مانند Pseudomonas aeruginosa، تعداد پورین‌ها کاهش یافته است؛ در حالی که در باکتری‌هایی مانند Enterobacter، Escherichia coli و Klebsiella pneumoniae، پورین‌های اصلاح‌شده‌ای مانند پورین‌های غیر خاص (مانند گروه‌های OmpC و OmpF) وجود دارند که نمی‌توانند پنی‌سیلین را منتقل کنند[۶۵].
مقاومت ناشی از تغییرات PBPs بسیار متنوع است. یک مورد رایج در Streptococcus pneumoniae است که در آن جهش در ژن PBP رخ می‌دهد و PBPs جهش‌یافته تمایل باندینگ کمتری برای پنی‌سیلین‌ها دارند[۶۶]. شش PBP جهش‌یافته در S. pneumoniae وجود دارد که از میان آن‌ها PBP1a، PBP2b، PBP2x و گاهی PBP2a مسئول کاهش تمایل باندینگ هستند[۶۷]. S. aureus می‌تواند ژن مخفی را فعال کند که PBP متفاوتی به نام PBD2 تولید می‌کند که تمایل باندینگ کمی برای پنی‌سیلین‌ها دارد[۶۸]. یک سویهٔ متفاوت از S. aureus به نام Staphylococcus aureus مقاوم به متسیلین (MRSA) وجود دارد که نه تنها در برابر پنی‌سیلین و سایر β‑لاکتام‌ها، بلکه در برابر اکثر آنتی‌بیوتیک‌ها نیز مقاوم است. این سویه پس از معرفی متسیلین در ۱۹۵۹ توسعه یافت[۴۴]. در MRSA، جهش در ژن‌های (سیستم mec) برای PBP منجر به تولید پروتئین variant به نام PBP2a (همچنین به‌عنوان PBP2' شناخته می‌شود)[۶۹] می‌شود، در حالی که چهار PBP معمولی نیز وجود دارد. PBP2a تمایل باندینگ ضعیفی برای پنی‌سیلین دارد و همچنین فاقد فعالیت گلیکوزی‌ترانسفراز مورد نیاز برای سنتز کامل پپتیدوگلیکان است (که توسط چهار PBP معمولی انجام می‌شود)[۶۷]. در Helicobacter cinaedi، چندین جهش در ژن‌های مختلف وجود دارد که باعث تولید انواع مختلف PBP می‌شود[۷۰].
تجزیه آنزیمی توسط β‑لاکتامازها مهم‌ترین مکانیزم مقاومت به پنی‌سیلین است[۷۱] و به‌عنوان «بزرگ‌ترین تهدید برای استفاده از پنی‌سیلین‌ها» توصیف شده است[۷۲]. این اولین مکانیزم کشف‌شدهٔ مقاومت به پنی‌سیلین بود. در آزمایش‌های خالص‌سازی و تست فعالیت بیولوژیکی پنی‌سیلین در ۱۹۴۰، مشاهده شد که E. coli غیرقابل حساس است[۷۳]. دلیل آن تولید آنزیم پنی‌سیلیناز (در نتیجه اولین β‑لاکتاماز شناخته‌شده) در E. coli بود که به‌سرعت پنی‌سیلین را تجزیه می‌کرد[۶۳]. بیش از ۲,۰۰۰ نوع β‑لاکتاماز وجود دارد که هر کدام توالی آمینواسید منحصر به‌فردی دارند و به‌این ترتیب فعالیت آنزیمی متفاوتی دارند[۷۲]. همه آن‌ها قادر به هیدرولیز حلقه‌های β‑لاکتام هستند، اما سایت هدف دقیق آن‌ها متفاوت است[۷۴]. آن‌ها به‌صورت بزرگ در سطح باکتری‌های گرم‌مثبت ترشح می‌شوند و کمتر در گونه‌های گرم‌منفی. بنابراین، در یک عفونت ترکیبی، باکتری‌های گرم‌مثبت می‌توانند سلول‌های گرم‌منفی حساس به پنی‌سیلین را محافظت کنند[۵۰].
در P. aeruginosa مکانیزم‌های غیرعادی وجود دارد که می‌تواند شامل مقاومت مبتنی بر بیوفیلم و تشکیل سلول‌های ماندگار چنددارویی باشد[۷۵].
تاریخ
مقالهٔ اصلی: تاریخچهٔ پنی‌سیلین
کشف
مقالهٔ اصلی: کشف پنی‌سیلین
نمونه‌ای از قارچ Penicillium که الکساندر فِلمنگ به داگلاس مک‌لیود ارائه داد، ۱۹۳۵
از اواخر قرن نوزدهم گزارش‌هایی دربارهٔ خواص ضد میکروبی قارچ Penicillium وجود داشت، اما دانشمندان نتوانستند فرآیندی که این اثر را ایجاد می‌کرد تشخیص دهند[۷۶]. پزشک اسکاتلندی الکساندر فِلمنگ در بیمارستان St. Mary’s در لندن (اکنون بخشی از Imperial College) اولین کسی بود که نشان داد Penicillium rubens خواص ضد میکروبی دارد[۷۷]. در ۳ سپتامبر ۱۹۲۸ به‌طور تصادفی مشاهده کرد که آلودگی قارچی یک کشت باکتری (Staphylococcus aureus) به‌نظر می‌رسد باکتری‌ها را می‌کشد. او این مشاهده را در ۲۸ سپتامبر ۱۹۲۸ با یک آزمایش جدید تأیید کرد[۷۸][۷۹]. او آزمایش خود را در ۱۹۲۹ منتشر کرد و مادهٔ ضد میکروبی (عصارهٔ قارچی) را پنی‌سیلین نامید[۴۶].
C. J. La Touche قارچ را به عنوان Penicillium rubrum شناسایی کرد (بعداً توسط چارلز تام به P. notatum و P. chrysogenum بازطبقه‌بندی شد، اما بعدها به P. rubens اصلاح شد)[۸۰]. فِلمنگ ابتدا خوش‌بین بود که پنی‌سیلین یک ضدعفونی‌کننده مفید خواهد بود، به‌دلیل پتانسیل بالای آن و سمیّت کم نسبت به سایر ضدعفونی‌کننده‌های زمان خود، و ارزش آزمایشگاهی آن را در جداسازی Bacillus influenzae (اکنون Haemophilus influenzae) ذکر کرد[۸۱][۸۲].
فِلمنگ کسی را قانع نکرد که کشف او مهم است[۸۱]. این عمدتاً به این دلیل بود که پنی‌سیلین به‌قدر کافی برای جداسازی دشوار بود که توسعهٔ آن به‌عنوان دارو به‌نظر غیرممکن می‌آمد. گمان می‌شود اگر فِلمنگ موفق می‌شد دیگر دانشمندان را به کار خود جذب کند، پنی‌سیلین ممکن بود سال‌ها زودتر توسعه یابد[۸۱].
اهمیت کار او با نصب یک نشانهٔ تاریخی شیمیایی بین‌المللی در موزهٔ آزمایشگاهی الکساندر فِلمنگ در لندن در ۱۹ نوامبر ۱۹۹۹ به رسمیت شناخته شد[۸۳].
توسعه و کاربرد پزشکی
هوارد فلوری (در تصویر)، الکساندر فِلمنگ و ارنست چین در سال ۱۹۴۵ جایزهٔ نوبل فیزیولوژی یا پزشکی را به‌خاطر کارشان بر روی پنی‌سیلین به‌اشتراک گذاشتند.
در سال ۱۹۳۰، سِسیل جورج پین، پاتولوژیست در Royal Infirmary در شفیلد، به‌طور موفقیت‌آمیز عفونت چشم نوزادان (عفونت گونوکاکی در نوزادان) را با پنی‌سیلین (عصارهٔ قارچی) در ۲۵ نوامبر ۱۹۳۰ درمان کرد[۸۴][۸۵][۸۶].
در سال ۱۹۴۰، دانشمند استرالیایی هوارد فلوری (بعداً بارون فلوری) و تیمی از پژوهشگران (ارنست چین، ادوارد ابراهام، آرتور دانکن گاردنر، نورمان هیٹلی، مارگارت جینینگز، جین اور‑اوینگ و آرتور گوردون سندرز) در Sir William Dunn School of Pathology، دانشگاه آکسفورد پیشرفت‌هایی در تولید پنی‌سیلین غلیظ از عصارهٔ کشت قارچ به‌دست آوردند که هم درون‌ساز و هم درون‌جاندار فعالیت باکتری‌کش داشت[۸۷][۸۸]. در سال ۱۹۴۱، آن‌ها یک پلیس را به نام آلبرت الکساندر، که عفونت شدیدی در صورت داشت، درمان کردند؛ وضعیت او بهبود یافت، اما سپس موجودی پنی‌سیلین تمام شد و او درگذشت. پس از آن، چندین بیمار دیگر به‌طور موفقیت‌آمیز درمان شدند[۸۹]. در دسامبر ۱۹۴۲، بازماندگان آتش‌سوزی Cocoanut Grove در بوستون اولین بیماران سوختگی بودند که به‌طور موفقیت‌آمیز با پنی‌سیلین درمان شدند[۹۰].
اولین استفادهٔ موفق از پنی‌سیلین خالص در سال ۱۹۴۲ بود که فِلمنگ هری لامبرت را از عفونت سیستم عصبی (مننژیت استرپتوکوکی) که در غیر این صورت کشنده بود، درمان کرد. در آن زمان تیم آکسفورد تنها مقدار کمی می‌توانست تولید کند. فلوری خوش‌نیت نمونهٔ موجود را به فِلمنگ داد. لامبرت از روز بعد از درمان بهبود یافت و در عرض یک هفته کاملاً بهبود یافت[۹۱][۹۲]. فِلمنگ آزمایش بالینی خود را در The Lancet در سال ۱۹۴۳ منتشر کرد[۷]. پس از این پیشرفت پزشکی، کابینهٔ جنگی بریتانیا در ۵ آوریل ۱۹۴۳ کمیتهٔ پنی‌سیلین را تشکیل داد که منجر به پروژه‌های تولید انبوه شد[۹۳][۹۴].
تولید انبوه
با تثبیت کاربرد پزشکی، تیم آکسفورد دریافت که تولید مقادیر قابل استفاده در آزمایشگاه آن‌ها غیرممکن است[۸۹]. پس از عدم توانایی در قانع کردن دولت بریتانیا، فلوری و هیٹلی در ژوئن ۱۹۴۱ با نمونه‌های قارچی خود به ایالات متحده سفر کردند تا دولت آمریکا را برای تولید مقیاس بزرگ جذب کنند[۹۵]. آن‌ها به آزمایشگاه تحقیقاتی منطقه‌ای شمالی USDA (NRRL، اکنون National Center for Agricultural Utilization Research) در پیوریا، ایلی‌نویس مراجعه کردند، جایی که امکانات برای تخمیر مقیاس بزرگ ایجاد شده بود[۹۶]. کشت انبوه قارچ و جستجوی قارچ‌های بهتر بلافاصله دنبال شد[۹۵].
در ۱۴ مارس ۱۹۴۲، اولین بیمار با سپسیس استرپتوکوکی با پنی‌سیلین تولید شده توسط Merck & Co. در آمریکا درمان شد[۹۷]. نیمی از کل موجودی تولید شده در آن زمان برای همان یک بیمار، آنه میلر، استفاده شد[۹۸]. تا ژوئن ۱۹۴۲، به‌انداز کافی پنی‌سیلین آمریکایی برای درمان ده بیمار موجود بود[۹۹]. در ژوئیه ۱۹۴۳، هیئت تولید جنگی برنامه‌ای برای توزیع انبوه ذخایر پنی‌سیلین به نیروهای متفقین در اروپا تدوین کرد[۱۰۰]. نتایج تحقیق بر روی مایع تخمیر ذرت در NRRL به ایالات متحده اجازه داد تا ۲٫۳ میلیون دوز برای حملهٔ نورماندی در بهار ۱۹۴۴ تولید کند. پس از جستجوی جهانی در ۱۹۴۳، یک خربزهٔ کپک‌دار در بازار پیوریا، ایلی‌نویس یافت شد که بهترین سویهٔ قارچ برای تولید با استفاده از فرآیند مایع تخمیر ذرت بود[۱۰۱]. دانشمند Pfizer، جاسپر ه. کین، پیشنهاد استفاده از روش تخمیر عمیق مخازن برای تولید مقادیر بزرگ پنی‌سیلین دارویی داد[۱۰۲][۱۰۶]: ۱۰۹ . تولید مقیاس بزرگ نتیجهٔ توسعهٔ یک کارخانهٔ تخمیر عمیق مخازن توسط مهندس شیمی مارجوریت هچینسون روسو بود[۱۰۳]. به‌عنوان نتیجهٔ مستقیم جنگ و هیئت تولید جنگی، تا ژوئن ۱۹۴۵، بیش از ۶۴۶ میلیارد واحد در سال تولید می‌شد[۱۰۰].
جی. ریموند رتو، با تکنیک‌های خود برای تولید مقادیر تجاری پنی‌سیلین، سهم قابل‌توجهی در تلاش جنگی آمریکا داشت؛ او دانش خود دربارهٔ تخم قارچ را با عملکرد شکر جداکنندهٔ Sharples Cream ترکیب کرد[۱۰۴]. تا سال ۱۹۴۳، آزمایشگاه رتو بیشترین پنی‌سیلین جهان را تولید می‌کرد. در طول جنگ جهانی دوم، پنی‌سیلین تأثیر عمده‌ای بر تعداد مرگ‌ها و قطع‌عضوهای ناشی از زخم‌های عفونی در نیروهای متفقین داشت و تخمین زده می‌شود ۱۲‑۱۵٪ از جان‌ها را نجات داد[۱۰۵]. با این حال، دسترسی به دلیل دشواری تولید مقادیر بزرگ پنی‌سیلین و حذف سریع کلیوی دارو، به‌صورت مکرر دوزدهی را ضروری می‌کرد. روش‌های تولید انبوه پنی‌سیلین توسط اندرو جکسون مویر در ۱۹۴۵ ثبت اختراع شد[۱۰۶][۱۰۷][۱۰۸]. فلوری پنی‌سیلین را ثبت نکرد، زیرا سرهنگ هنری دیل به او گفت که این کار غیراخلاقی است[۸۹].
پنی‌سیلین به‌صورت فعال دفع می‌شود و حدود ۸۰٪ دوز پنی‌سیلین در طول سه تا چهار ساعت پس از تجویز از بدن حذف می‌شود. در واقع، در دوران اولیهٔ پنی‌سیلین، دارو آن‌قدر کمبود و ارزشمند بود که جمع‌آوری ادرار بیماران تحت درمان رایج شد تا پنی‌سیلین موجود در ادرار استخراج و دوباره استفاده شود[۱۰۹]. این راه‌حل رضایت‌بخش نبود، بنابراین پژوهشگران به‌دنبال روشی برای کاهش دفع پنی‌سیلین گشتند. آن‌ها امیدوار بودند مولکولی پیدا کنند که بتواند با ترانسپورتر اسیدهای آلی مسئول دفع رقابت کند، به‌طوری که ترانسپورتر ترجیحاً مولکول رقیب را دفع کند و پنی‌سیلین حفظ شود. عامل اورسوریک پروبنستیک مناسب شناخته شد. وقتی پروبنستیک و پنی‌سیلین همزمان تجویز می‌شوند، پروبنستیک به‌صورت رقابتی دفع پنی‌سیلین را مهار می‌کند، غلظت پنی‌سیلین را افزایش می‌دهد و فعالیت آن را طولانی‌تر می‌کند. سرانجام، پیدایش تکنیک‌های تولید انبوه و پنی‌سیلین‌های نیمه‌سنتزی مشکلات تأمین را حل کرد، بنابراین استفاده از پروبنستیک کاهش یافت[۱۰۹]. با این حال، پروبنستیک هنوز برای برخی عفونت‌هایی که به غلظت بسیار بالای پنی‌سیلین نیاز دارند مفید است[۱۱۰].
پس از جنگ جهانی دوم، استرالیا اولین کشوری بود که دارو را برای استفاده غیرنظامی در دسترس قرار داد. در ایالات متحده، پنی‌سیلین برای عموم مردم در ۱۵ مارس ۱۹۴۵ در دسترس شد[۱۱۱].
الکساندر فِلمنگ، هوارد فلوری و ارنست چین جایزهٔ نوبل فیزیولوژی یا پزشکی ۱۹۴۵ را به‌خاطر توسعهٔ پنی‌سیلین به‌اشتراک گذاشتند.
تکنسین پنی‌سیلین در سال ۱۹۴۳
پنی‌سیلین در سال ۱۹۴۴ به‌صورت انبوه تولید می‌شد.
پوستر جنگ جهانی دوم که استفاده از پنی‌سیلین را ترویج می‌داد
دوروثی هادکین ساختار شیمیایی پنی‌سیلین را تعیین کرد.
تعیین ساختار و سنتز کامل
مدل دوروثی هادکین از ساختار پنی‌سیلین.
ساختار شیمیایی پنی‌سیلین اولین بار توسط ادوارد ابراهام در ۱۹۴۲ پیشنهاد شد[۸۷] و سپس در ۱۹۴۵ با استفاده از ریزشکافت ایکس‑ری توسط دوروتی کراوفوت هادکین، که همان‌طور که در آکسفورد کار می‌کرد، تأیید شد[۱۱۲]. او بعدها در سال ۱۹۶۴ برای این کار و سایر تعیین ساختارهای شیمیایی جایزهٔ نوبل شیمی را دریافت کرد.
شیمیدان جان سی. شیهن در مؤسسهٔ فناوری ماساچوست (MIT) اولین سنتز شیمیایی پنی‌سیلین را در سال ۱۹۵۷ تکمیل کرد[۱۱۳][۱۱۴][۱۱۵]. شیهن در سال ۱۹۴۸ به‌تحقیقات خود دربارهٔ سنتز پنی‌سیلین آغاز کرد و در طول این تحقیقات روش‌های جدیدی برای سنتز پپتیدها و گروه‌های محافظ شیمیایی (گروه‌هایی که واکنش‌پذیری برخی گروه‌های عملکردی را پنهان می‌کنند) توسعه داد[۱۱۵][۱۱۶]. اگرچه سنتز اولیهٔ شیهن برای تولید انبوه پنی‌سیلین مناسب نبود، یکی از ترکیبات میانی در سنتز شیهن ۶‑APA (6‑aminopenicillanic acid) بود که هستهٔ پنی‌سیلین است[۱۱۳][۱۱۴][۱۱۵][۱۱۷].
۶‑APA توسط پژوهشگران در آزمایشگاه‌های تحقیقاتی Beecham (بعداً گروه Beecham) در ساری در سال ۱۹۵۷ کشف شد (در ۱۹۵۹ منتشر شد)[۱۱۸]. افزودن گروه‌های مختلف به «هستهٔ» ۶‑APA پنی‌سیلین امکان ایجاد فرم‌های جدید پنی‌سیلین را که در فعالیت و سازگاری بهتر بودند، فراهم کرد[۱۱۹].
توسعه‌های ناشی از پنی‌سیلین
دامنهٔ محدود بیماری‌های قابل درمان یا «طیف فعالیت» پنی‌سیلین‌ها، به‌همراه فعالیت ضعیف پنی‌سیلین V خوراکی، منجر به جستجوی مشتقات پنی‌سیلین شد که بتوانند طیف وسیع‌تری از عفونت‌ها را درمان کنند. جداسازی ۶‑APA، هستهٔ پنی‌سیلین، امکان تهیه پنی‌سیلین‌های نیمه‌سنتزی را با بهبودهای مختلف نسبت به بنزیل‌پنی‌سیلین (قابلیت زیست‌دسترس، طیف، پایداری، تحمل) فراهم کرد.
اولین توسعهٔ بزرگ آمپیسیلین در سال ۱۹۶۱ بود. این دارو طیف فعالیت گسترده‌تری نسبت به هر یک از پنی‌سیلین‌های اولیه ارائه داد. توسعه‌های بعدی منجر به پنی‌سیلین‌های مقاوم به β‑لاکتاماز شد، از جمله فلوکلوکسی‌سیلین، دیکلوکسی‌سیلین و متسیلین. این‌ها برای فعالیت در برابر گونه‌های باکتری تولیدکننده β‑لاکتاماز مهم بودند، اما در برابر استافیلوکاک مقاوم به متسیلین (MRSA) که بعدها ظاهر شد، مؤثر نبودند[۱۲۰].
توسعهٔ دیگر خط پنی‌سیلین‌های واقعی، پنی‌سیلین‌های ضد‌پسودومونال مانند کاربن‌سیلین، تیکارسیلین و پیپراسیلین بود که برای فعالیت در برابر باکتری‌های گرم‌منفی مفید بودند. با این حال، ارزش حلقهٔ β‑لاکتام به‌گونه‌ای بود که آنتی‌بیوتیک‌های مرتبط، از جمله mecillinams، carbapenems و، مهم‌ترین، سِفالوسپورین‌ها، هنوز هم آن را در مرکز ساختار خود حفظ کرده‌اند[۱۲۱].
تولید
یک بیوراکتور (Fermentor) ۱۹۵۷ برای رشد قارچ Penicillium.
پنی‌سیلین از طریق تخمیر انواع مختلف قندها توسط قارچ Penicillium rubens تولید می‌شود[۱۲۲]. فرآیند تخمیر پنی‌سیلین را به‌عنوان متابولیت ثانویه تولید می‌کند وقتی رشد قارچ توسط استرس مهار می‌شود[۱۲۲]. مسیر بیوسنتزی زیر به‌صورت بازخوردی است که محصول جانبی L‑lysine آنزیم هوموسیتریت سینتاز را مهار می‌کند[۱۲۳].
α‑کِتوگلوتارات + AcCoA → هوموسیتریت → L‑α‑آمین‌آدپیک اسید → L‑lysine + β‑لاکتام
سلول‌های Penicillium با استفاده از تکنیکی به نام کشت تغذیه‌پذیر (fed‑batch) رشد می‌کنند که در آن سلول‌ها به‌طور مداوم تحت استرس قرار می‌گیرند؛ این استرس برای القای تولید پنی‌سیلین ضروری است. در حالی که استفاده از گلوکز به‌عنوان منبع کربن آنزیم‌های سنتز پنی‌سیلین را سرکوب می‌کند، لاکتوز هیچ‌گونه تأثیری ندارد و pH قلیایی این تنظیم را نادیده می‌گیرد. فسفات بیش‌ازحد، اکسیژن موجود و استفاده از آمونیوم به‌عنوان منبع نیتروژن پنی‌سیلین را سرکوب می‌کند، در حالی که متیونین می‌تواند به‌عنوان منبع نیتروژن/سولفور تنها عمل کند و اثرات تحریک‌کننده داشته باشد[۱۲۴].
روش بیوتکنولوژیک تکامل هدایت‌شده برای تولید با جهش تعداد زیادی از سویه‌های Penicillium به‌کار رفته است. این تکنیک‌ها شامل PCR خطا‑پذیر، شافلینگ DNA، ITCHY و PCR همپوشانی رشته‌ای هستند.
پنی‌سیلین‌های نیمه‌سنتزی از هستهٔ پنی‌سیلین ۶‑APA شروع می‌شوند.
بیوسنتز
بیوسنتز پنی‌سیلین G
به‌طور کلی، سه گام اصلی و مهم برای بیوسنتز پنی‌سیلین G (بنزیل‌پنی‌سیلین) وجود دارد.
گام اول ترکیب سه آمینواسید — L‑α‑آمین‌آدپیک اسید، L‑cysteine، L‑valine — به‌صورت تری‌پپتید است[۱۲۵][۱۲۶][۱۲۷]. پیش از ترکیب به‌صورت تری‌پپتید، آمینواسید L‑valine باید به D‑valine تبدیل شود[۱۲۸][۱۲۹]. تری‌پپتید ترکیب‌شده δ‑(L‑α‑آمین‌آدپیک)-L‑cysteine‑D‑valine (ACV) نام دارد. واکنش ترکیب و ایپیمریزاسیون هر دو توسط آنزیم δ‑(L‑α‑آمین‌آدپیک)-L‑cysteine‑D‑valine سنتتاز (ACVS)، یک سنتتاز پپتید غیر ریبوزومی یا NRPS، کاتالیز می‌شوند.
گام دوم در بیوسنتز پنی‌سیلین G تبدیل اکسیداتیو ACV خطی به واسطهٔ میانی دو‑حلقه‌ای isopenicillin N توسط isopenicillin N سنتاز (IPNS) است که توسط ژن pcbC رمزگذاری می‌شود[۱۲۵][۱۲۶]. isopenicillin N یک واسطهٔ بسیار ضعیف است، زیرا فعالیت آنتی‌بیوتیکی قوی نشان نمی‌دهد[۱۲۸].
گام نهایی یک ترانس‌آمیداسیون توسط isopenicillin N N‑آسیل‌ترانسفراز است که در آن زنجیرهٔ جانبی α‑آمین‌آدپیک isopenicillin N حذف و با زنجیرهٔ جانبی فن‌استیل جایگزین می‌شود. این واکنش توسط ژن penDE رمزگذاری می‌شود که در فرآیند به‌دست آوردن پنی‌سیلین‌ها منحصربه‌فرد است[۱۲۵].


فهرست مجلات
Emerg Infect Dis
جلد 23(5)؛ مه 2017
PMC5403050

مه 2017؛ 23(5): 849–853.
چکیده
پس از کمی بیش از 75 سال استفاده بالینی از پنی‌سیلین، جهان می‌بیند که تأثیر آن فوری و عمیق بوده است. در سال 1928، یک رویداد تصادفی در آزمایشگاه الکساندر فلمینگ در لندن، مسیر پزشکی را تغییر داد. با این حال، خالص‌سازی و اولین استفاده بالینی از پنی‌سیلین بیش از یک دهه طول کشید. همکاری بی‌نظیر ایالات متحده/بریتانیا برای تولید پنی‌سیلین تا سال 1943 به طرز شگفت‌انگیزی موفقیت‌آمیز بود. این موفقیت، تلاش‌ها برای تولید پنی‌سیلین در طول جنگ جهانی دوم در اروپا، به ویژه در هلند را تحت‌الشعاع قرار داد. اطلاعات مربوط به این تلاش‌ها که تنها در 10-15 سال گذشته در دسترس قرار گرفته‌اند، بینش‌های جدیدی را در مورد داستان اولین آنتی‌بیوتیک ارائه می‌دهند. محققان در هلند پنی‌سیلین را با استفاده از روش‌های تولید خود تولید و در سال 1946 به بازار عرضه کردند، که در نهایت عرضه پنی‌سیلین را افزایش و قیمت آن را کاهش داد. اتفاق غیرعادی در کشف پنی‌سیلین، دشواری‌های یافتن آنتی‌بیوتیک‌های جدید را نشان می‌دهد و باید به متخصصان بهداشت یادآوری کند که این داروهای فوق‌العاده را به طور ماهرانه مدیریت کنند.
کلمات کلیدی: پنی‌سیلین، کشف، داروهای ضد میکروبی، آنتی‌بیوتیک‌ها، تاریخ پزشکی
به گفته هماتولوژیست و زندگینامه‌نویس بریتانیایی، گوین مک‌فارلین، کشف پنی‌سیلین "مجموعه‌ای از رویدادهای تصادفی با احتمال تقریباً غیرقابل باور" بود (1). پس از کمی بیش از 75 سال استفاده بالینی، مشخص است که تأثیر اولیه پنی‌سیلین فوری و عمیق بوده است. کشف آن به طور کامل فرآیند کشف دارو را تغییر داد، تولید در مقیاس بزرگ آن، صنعت داروسازی را متحول کرد و استفاده بالینی آن برای همیشه درمان بیماری‌های عفونی را تغییر داد. موفقیت تولید پنی‌سیلین در بریتانیا و ایالات متحده، تصادف در تولید آن و تلاش‌های سایر کشورها برای تولید آن را تحت‌الشعاع قرار داد. اطلاعات مربوط به تولید پنی‌سیلین در اروپا در طول جنگ جهانی دوم که تنها در 10-15 سال گذشته در دسترس قرار گرفته است، بینش‌های جدیدی را در مورد داستان پنی‌سیلین ارائه می‌دهد.
سپیده‌دم شیمی‌درمانی و "گلوله جادویی"
در آغاز قرن بیستم، پل ارلیش پیشگام در جستجوی ماده شیمیایی بود که یک میکروارگانیسم را از بین ببرد و میزبان را بدون تغییر بگذارد - "گلوله جادویی". ارلیش همچنین اصطلاح شیمی‌درمانی را ابداع کرد: "باید یک سنتز شیمیایی برنامه‌ریزی شده وجود داشته باشد: شروع از یک ماده شیمیایی با فعالیت قابل تشخیص، تهیه مشتقات از آن و سپس آزمایش هر کدام برای کشف میزان فعالیت و اثربخشی آن. ما این را شیمی‌درمانی می‌نامیم" (2). پس از آزمایش‌های گسترده، او دارویی با فعالیت علیه باکتری ترپونما پالیدوم، که باعث سیفلیس می‌شود، پیدا کرد. معرفی این دارو، آرسفنامین (سالوارسان) و مشتق شیمیایی آن، نئوارسفنامین (نئوسالوارسان) در سال 1910، تحولی کامل در درمان سیفلیس و مفهوم شیمی‌درمانی ایجاد کرد. متأسفانه، علیرغم جستجوهای فراوان، وعده گلوله‌های جادویی بیشتر برای درمان میکروبی همچنان دور از دسترس بود. به مدت 20 سال، سالوارسان و نئوسالوارسان تنها شیمی‌درمانی برای عفونت‌های باکتریایی بودند.
کشف الکساندر فلمینگ
یک رویداد تصادفی در یک آزمایشگاه در لندن در سال 1928، مسیر پزشکی را تغییر داد. الکساندر فلمینگ، یک باکتری‌شناس در بیمارستان سنت ماری، پس از بازگشت از تعطیلات، هنگام صحبت با همکارش، متوجه ناحیه‌ای در اطراف یک قارچ مهاجم روی یک صفحه آگار شد که در آن باکتری‌ها رشد نمی‌کردند. پس از جداسازی کپک و شناسایی آن به عنوان متعلق به جنس پنی‌سیلیوم، فلمینگ عصاره‌ای از کپک به دست آورد و عامل فعال آن را پنی‌سیلین نام‌گذاری کرد. او تعیین کرد که پنی‌سیلین اثر ضد باکتریایی بر روی استافیلوکوک‌ها و سایر پاتوژن‌های گرم مثبت دارد.
فلمینگ یافته‌های خود را در سال 1929 منتشر کرد (3). با این حال، تلاش‌های او برای خالص‌سازی ترکیب ناپایدار از عصاره، فراتر از توانایی‌های او بود. به مدت یک دهه، هیچ پیشرفتی در جداسازی پنی‌سیلین به عنوان یک ترکیب درمانی حاصل نشد. در طول این مدت، فلمینگ کپک پنی‌سیلیوم خود را برای هر کسی که درخواست می‌کرد ارسال کرد به این امید که آنها بتوانند پنی‌سیلین را برای استفاده بالینی جدا کنند. اما تا اوایل دهه 1930، علاقه به زنده کردن چشم‌انداز پل ارلیش برای یافتن گلوله جادویی کاهش یافته بود.
کشف پرونتوزیل و داروهای سولفا
این چشم‌انداز ناامیدکننده در مورد شیمی‌درمانی زمانی شروع به تغییر کرد که گرهارد دوماگک، یک آسیب‌شناس و باکتری‌شناس آلمانی، فعالیت باکتریولوژیکی را در یک مشتق شیمیایی از رنگ‌های نفتی به نام سولفامیدوکریسوئیدین (همچنین به عنوان پرونتوزیل شناخته می‌شود) یافت. این ترکیب در حیوانات فعالیت باکتریولوژیکی داشت، اما به طرز عجیبی، در شرایط آزمایشگاهی نداشت. پرونتوزیل در درمان بیماران مبتلا به عفونت‌های باکتریایی، از جمله فرزند خود دوماگک، موفقیت محدود اما قطعی داشت. یک شرکت آلمانی حق اختراع این دارو را ثبت کرد و در نهایت، دوماگک در سال 1939 جایزه نوبل را دریافت کرد. پارادوکس موفقیت پرونتوزیل در شرایط زنده اما عدم موفقیت در شرایط آزمایشگاهی در سال 1935 توضیح داده شد، زمانی که دانشمندان فرانسوی تعیین کردند که تنها بخشی از پرونتوزیل فعال است: سولفانیل‌آمید. در حیوانات، پرونتوزیل به سولفانیل‌آمید متابولیزه می‌شود. در عرض 2 سال، سولفانیل‌آمید و چندین داروی سولفا مشتق شده وارد بازار شدند. موفقیت سولفانیل‌آمید، بدبینی در مورد شیمی‌درمانی باکتری‌ها را تغییر داد (1).
جداسازی پنی‌سیلین در دانشگاه آکسفورد
موفقیت داروهای سولفا، علاقه به یافتن عوامل دیگر را برانگیخت. در دانشگاه آکسفورد، ارنست چین مقاله سال 1929 فلمینگ در مورد پنی‌سیلین را یافت و به سرپرست خود، هاوارد فلوری پیشنهاد کرد که سعی کند این ترکیب را جدا کند. جانشین فلوری، جورج درایر، قبلاً در دهه 1930 برای نمونه‌ای از سویه پنی‌سیلیوم فلمینگ برای آزمایش آن برای باکتریوفاژها به عنوان یک دلیل احتمالی برای فعالیت ضد باکتریایی (که هیچ‌کدام نداشت) به فلمینگ نامه نوشته بود. با این حال، سویه در آکسفورد حفظ شده بود. در سال 1939، هاوارد فلوری تیمی را گرد هم آورد، از جمله یک متخصص قارچ، نورمن هیتی، که بر روی رشد پنی‌سیلیوم گونه‌ها در مقادیر زیاد کار می‌کرد و چین که با موفقیت پنی‌سیلین را از عصاره کپک خالص کرد. فلوری بر روی آزمایش‌های حیوانی نظارت می‌کرد. در 25 مه 1939، این گروه 8 موش را با یک سویه ویرولنت استرپتوکوکوس تزریق کرد و سپس 4 نفر از آنها را با پنی‌سیلین تزریق کرد. 4 موش دیگر به عنوان کنترل‌های بدون درمان نگه داشته شدند. صبح زود روز بعد، همه موش‌های کنترل مرده بودند. همه موش‌های درمان شده هنوز زنده بودند. چین این نتایج را "معجزه" نامید. محققان یافته‌های خود را در ماه آگوست 1940 در مجله لنست منتشر کردند و به تولید، خالص‌سازی و استفاده تجربی از پنی‌سیلین که به اندازه کافی قوی بود تا از حیوانات مبتلا به استرپتوکوکوس پیروژنز، استافیلوکوکوس اورئوس و کلوستریدیوم سپتیکوس محافظت کند، اشاره کردند (4).
پس از اینکه تیم آکسفورد پنی‌سیلین کافی را خالص کرد، شروع به آزمایش اثربخشی بالینی آن کردند. در فوریه 1941، اولین شخصی که پنی‌سیلین دریافت کرد، یک افسر پلیس آکسفورد بود که عفونت جدی با آبسه‌ها در سراسر بدنش داشت. تجویز پنی‌سیلین منجر به بهبود چشمگیر وضعیت او پس از 24 ساعت شد. با این حال، مقدار اندک دارو قبل از اینکه افسر پلیس بتواند به طور کامل درمان شود تمام شد و چند هفته بعد درگذشت. سایر بیماران با موفقیت زیاد دارو را دریافت کردند. تیم آکسفورد سپس یافته‌های بالینی خود را منتشر کرد (5). با این حال، در آن زمان، شرکت‌های داروسازی در بریتانیا قادر به تولید انبوه پنی‌سیلین به دلیل تعهدات جنگ جهانی دوم نبودند. فلوری سپس برای کمک به ایالات متحده روی آورد.
پنی‌سیلین و مشارکت ایالات متحده
در ژوئن 1941، فلوری و هیتی به ایالات متحده سفر کردند. نگران امنیت حمل یک کشت از کپک پنی‌سیلیوم گرانبها در یک ویال که ممکن بود دزدیده شود، هیتی پیشنهاد کرد که آنها برای ایمنی در طول سفر کت‌های خود را با سویه پنی‌سیلیوم آغشته کنند. آنها در نهایت به پیوریا، ایلینوی رسیدند تا با چارلز تام، متخصص اصلی قارچ‌شناسی وزارت کشاورزی ایالات متحده و اندرو جکسون مویر، مدیر آزمایشگاه تحقیقاتی شمالی این وزارتخانه ملاقات کنند. تام شناسایی کپک فلمینگ را به P. notatum اصلاح کرد. در ابتدا به عنوان P. rubrum شناسایی شده بود (1).
تام همچنین نادر بودن این سویه P. notatum را تشخیص داد زیرا تنها 1 سویه دیگر در مجموعه 1000 سویه پنی‌سیلیوم او پنی‌سیلین تولید می‌کرد. سویه‌ای که در نهایت در تولید انبوه استفاده شد، سویه سوم، P. chrysogenum بود که در یک طالاب کپک‌زده در یک بازار یافت شد و 6 برابر بیشتر از سویه فلمینگ پنی‌سیلین تولید می‌کرد. هنگامی که یک جزء از محیطی که هیتی برای رشد کپک در انگلستان استفاده می‌کرد در دسترس نبود، A.J. Moyer پیشنهاد استفاده از لیکور ذرت، یک محصول جانبی از تولید نشاسته ذرت که به مقدار زیادی در ایالت‌های میانه ایالات متحده در دسترس بود را داد. با استفاده از لیکور ذرت، محققان مقادیر نمایی بیشتری از پنی‌سیلین را در فیلترات کپک نسبت به آنچه تیم آکسفورد تا به حال تولید کرده بود، تولید کردند. هیتی به مدت 6 ماه در پیوریا ماند تا بر روی روش‌های رشد سویه‌های پنی‌سیلیوم در مقادیر زیاد کار کند. فلوری به سمت شرق رفت تا دولت ایالات متحده و چندین شرکت داروسازی را به تولید پنی‌سیلین علاقه‌مند کند. دولت ایالات متحده پس از ورود ایالات متحده به جنگ جهانی دوم، تمام تولید پنی‌سیلین را به دست گرفت. محققان در شرکت‌های داروسازی یک تکنیک جدید برای تولید مقادیر زیادی از پنی‌سیلیوم گونه‌های تولید کننده پنی‌سیلین ایجاد کردند: تخمیر عمیق تانک. این فرآیند یک فرآیند تخمیر که در ظروف کم‌عمق انجام می‌شد را با حباب کردن هوا از طریق تانک در حالی که با یک همزن الکتریکی برای هوادهی و تحریک رشد مقادیر زیادی از کپک تکان داده می‌شد، تطبیق داد. همکاری بی‌نظیر ایالات متحده/بریتانیا برای تولید پنی‌سیلین به طرز شگفت‌انگیزی موفقیت‌آمیز بود. در سال 1941، ایالات متحده پنی‌سیلین کافی برای درمان یک بیمار هم نداشت. در پایان سال 1942، پنی‌سیلین کافی برای درمان کمتر از 100 بیمار وجود داشت. با این حال، تا سپتامبر 1943، موجودی کافی برای برآوردن تقاضای نیروهای مسلح متفقین وجود داشت (6).
آگاهی عمومی: اسطوره فلمینگ
در اوایل سال 1942، فلوری و هیتی به انگلستان بازگشتند. به دلیل کمبود محموله‌های پنی‌سیلین از ایالات متحده، گروه آکسفورد هنوز مجبور بود بیشتر پنی‌سیلینی را که آزمایش و استفاده می‌کردند تولید کند. در آگوست 1942، فلمینگ مقداری از محموله‌های گروه آکسفورد را به دست آورد و با موفقیت بیماری که در حال مرگ در اثر مننژیت استرپتوکوکی بود را درمان کرد. هنگامی که بیمار بهبود یافت، درمان موضوع یک مقاله اصلی در روزنامه تایمز در بریتانیا بود که آکسفورد را به عنوان منبع پنی‌سیلین نام می‌برد. با این حال، نه فلوری و نه فلمینگ در این مقاله ذکر نشده بودند، غفلتی که به سرعت توسط رئیس فلمینگ، سر آلمروث رایت اصلاح شد. او نامه‌ای به تایمز نوشت و در مورد کار فلمینگ صحبت کرد و پیشنهاد کرد که فلمینگ شایسته "تاج گل" است. فلمینگ با خوشحالی با مطبوعات صحبت کرد. فلوری نه تنها با مطبوعات صحبت نکرد، بلکه از هر یک از اعضای تیم آکسفورد منع کرد که مصاحبه کنند، که منجر به این باور اشتباه شد که فلمینگ به تنهایی مسئول پنی‌سیلین است.
محرمانگی در انگلستان زمان جنگ
دولت بریتانیا برای جلوگیری از افتادن روش‌های تولید پنی‌سیلین به دست دشمن، اقدامات زیادی انجام داد. با این حال، اخبار مربوط به پنی‌سیلین منتشر شد. یک شرکت سوئیسی (CIBA، Basal، سوئیس) به فلوری نامه نوشت و درخواست P. notatum کرد. نگران پاسخ دادن، فلوری با دولت بریتانیا تماس گرفت. ماموران سعی کردند ردیابی کنند که فرهنگ‌های پنی‌سیلیوم فلمینگ به کجا توزیع شده‌اند. فلمینگ نوشت: "در طول 10 سال گذشته، من تعداد بسیار زیادی از کشت‌های پنی‌سیلیوم را به همه نوع مکان‌ها فرستاده‌ام، اما تا جایی که به خاطر دارم هیچ‌کدام به آلمان نرفته است" (7). فلوری معتقد بود که بدون کپک، هیچ‌کس در آلمان نمی‌تواند پنی‌سیلین تولید کند، حتی اگر انتشار او یک "نقشه راه" برای تولید در مقیاس کوچک باشد. فلوری اشتباه می‌کرد و فلمینگ هم اشتباه می‌کرد.
فلمینگ در دهه 1930 یک کشت از سویه‌های پنی‌سیلیوم را به "دکتر اچ. اشمیت" در آلمان فرستاده بود. اشمیت نتوانست سویه را رشد دهد، اما حتی اگر آلمانی‌ها سویه قابل حیاتی نداشتند، اروپاییان دیگر داشتند.
تولید در طول جنگ جهانی دوم
فرانسه
کسی در Institut Pasteur در فرانسه سویه فلمینگ را داشت. در سال 1942، تلاش‌ها در Institut Pasteur و Rhone-Poulenc برای تولید پنی‌سیلین آغاز شد. در نهایت، مقامات آلمانی متوجه شدند و در اوایل سال 1944، آلمانی‌ها از فرانسوی‌ها خواستند P. notatum خود را به آنها بدهند. به آنها یک سویه نادرست داده شد که پنی‌سیلین تولید نمی‌کرد. با منابع محدود، فرانسوی‌ها تنها پنی‌سیلین کافی برای درمان حدود 30 بیمار قبل از پایان جنگ تولید کردند.
هلند
وضعیت در هلند متفاوت بود. Centraalbureau voor Schimmelcultures (CBS) نزدیک اوترخت بزرگترین مجموعه قارچی در جهان را داشت. یک لیست منتشر شده از سویه‌های آنها در سال 1937 شامل P. notatum بود. نامه‌ای که در CBS یافت شد نشان می‌دهد که در فوریه 1942، نازی‌ها از CBS خواستند سویه P. notatum خود را به دکتر اشمیت در آلمان بفرستد و در نامه به پنی‌سیلین اشاره کرده بودند. CBS به آلمانی‌ها گفت که سویه فلمینگ P. notatum را ندارند. در واقع، آنها داشتند. در دهه 1930، فلمینگ سویه خود را به یوهانا وسترایج، مدیر CBS فرستاده بود. وسترایج نمی‌توانست درخواست آلمانی‌ها برای سویه P. notatum خود را رد کند، اما سویه‌ای را که پنی‌سیلین تولید نمی‌کرد به آنها فرستاد.
تلاش‌ها برای تولید پنی‌سیلین در هلند به صورت زیرزمینی در یک شرکت در دلفت، Nederladsche Gist-en Spiritusfabriek (کارخانه مخمر و الکل هلند، NG&SF) انجام شد. پس از اشغال هلند در سال 1940، NG&SF هنوز مجاز به فعالیت بود. از آنجایی که دلفت در طول جنگ بمباران نشد، تلاش‌های NG&SF تحت تأثیر قرار نگرفت. در اوایل سال 1943، مدیر اجرایی NG&SF، F.G. Waller، مخفیانه به وسترایج در CBS نامه نوشت و درخواست هر گونه سویه پنی‌سیلیوم کرد که پنی‌سیلین تولید کند. در ژانویه 1944، وسترایج تمام سویه‌های پنی‌سیلیوم CBS را به NG&SF فرستاد.
چهار گزارش در سوابق NG&SF جزئیات تلاش‌های آنها را شرح می‌دهد (8). در اولین گزارش، دانشمندان NG&SF 18 سویه پنی‌سیلیوم از CBS را آزمایش کردند. آنها 1 سویه با بیشترین فعالیت ضد باکتریایی را یافتند که با کد P-6 کدگذاری شده بود و به عنوان P. baculatum شناسایی شد. گزارش دوم در مورد چگونگی جداسازی دانشمندان NG&SF عصاره‌ای از P-6 بحث کرد. آنها به ماده موجود در عصاره نام رمز Bacinol را دادند، پس از گونه‌ای که از آن مشتق شده بود و برای جلوگیری از آگاهی آلمانی‌ها از آنچه انجام می‌دهند (شکل). همانطور که والر نوشت: "وقتی در سال 1943 شروع به جستجو کردیم، تنها یک نشریه در دسترس بود، آن فلمینگ در سال 1929. بر اساس آن تحقیقات خود را آغاز کردیم" (6). محققان NG&SF سپس از یک منبع غیرمنتظره کمک گرفتند. در سال 1939، آندریس کوئریدو به عنوان مشاور پاره وقت در NG&SF استخدام شد. با این حال، تا ژانویه 1943، پیشینه یهودی او بازدیدهای او را محدود کرد. در آخرین بازدید خود در تابستان 1944، کوئریدو با کسی در ایستگاه قطار مرکزی آمستردام ملاقات کرد که یک نسخه از آخرین Schweizerische Medizinische Wochenschrift (مجله پزشکی سوئیس) را به او داد که به دانشمندان NG&SF تحویل داد. شماره ژوئن 1944 حاوی مقاله‌ای بود که به طور کامل به پنی‌سیلین اختصاص داشت و نتایج به دست آمده توسط متفقین، از جمله جزئیات رشد پنی‌سیلین در عصاره ذرت، مقیاس‌بندی تولید پنی‌سیلین، اندازه‌گیری قدرت با واحد آکسفورد، نتایج مطالعات حیوانی و انسانی و شناسایی باکتری‌هایی که به پنی‌سیلین حساس هستند را نشان می‌داد. گزارش سوم نحوه جداسازی Bacinol از عصاره با استفاده از اطلاعاتی را که مخفیانه توسط کوئریدو ارائه شده بود، شرح داد.
تولید در مقیاس بزرگ انجام آن دشوار بود و مخفی نگه داشتن آن از آلمانی‌ها، به ویژه با یک نگهبان آلمانی در محل، دشوار بود. با این حال، دانشمندان NG&SF از یک ترفند آشکار برای دور نگه داشتن نگهبان آلمانی که چیزی از میکروبیولوژی نمی‌دانست استفاده کردند: آنها او را مست نگه می‌داشتند. "ما یک نگهبان آلمانی داشتیم که وظیفه داشت ما را تحت نظر داشته باشد، اما او جین دوست داشت، بنابراین ما مطمئن شدیم که او مقدار زیادی از آن را دریافت می‌کند. او بیشتر بعدازظهرها می‌خوابید" (6). دانشمندان NG&SF از بطری‌های شیر برای رشد مقادیر زیادی کپک پنی‌سیلیوم استفاده کردند. از ژوئیه 1944 تا مارس 1945، تولید Bacinol ادامه یافت، همانطور که در گزارش چهارم شرح داده شد. در پایان جنگ، تیم NG&SF هنوز نمی‌دانست که آیا Bacinol در واقع پنی‌سیلین است تا اینکه آن را در برابر مقداری پنی‌سیلین از انگلستان آزمایش کردند و ثابت کردند که همان ترکیب است. NG&SF تولید پنی‌سیلین خود را در ژانویه 1946 به بازار عرضه کرد. اگرچه ساختمان اصلی که Bacinol در آن تولید می‌شد تخریب شد، NG&SF ساختمانی جدید را به افتخار تلاش‌های خود در طول جنگ جهانی دوم نامگذاری کرد (شکل).
نازی‌ها در نهایت در اکتبر 1944 موفق به تولید پنی‌سیلین شدند. با این حال، حملات هوایی متفقین تولید انبوه این دارو را مختل کرد (9).
حق اختراع
مسئله حق اختراع برای پنی‌سیلین از ابتدا یک مشکل بحث‌برانگیز بود. چین معتقد بود که به دست آوردن حق اختراع ضروری است. فلوری و دیگران حق اختراع برای چنین داروی نجات‌بخشی را غیراخلاقی می‌دانستند. در واقع، پنی‌سیلین مفهوم اساسی حق اختراع را به چالش کشید، با توجه به اینکه یک محصول طبیعی تولید شده توسط میکروارگانیسم زنده بود. دیدگاه رایج در بریتانیا در آن زمان این بود که می‌توان یک فرآیند را ثبت اختراع کرد، اما نه خود ماده شیمیایی. مرک (نیویورک، نیویورک، ایالات متحده) و اندرو جکسون مویر هر دو حق اختراع فرآیند تولید پنی‌سیلین را بدون هیچ اعتراضی ثبت کردند. در نهایت، در پایان جنگ، دانشمندان بریتانیایی مجبور شدند برای کشفی که در انگلستان انجام شده بود، حق امتیاز پرداخت کنند. تولید پنی‌سیلین در NG&SF نه تنها از نظر تاریخی جالب بود. از آنجایی که NG&SF تحقیقات و توسعه پنی‌سیلین خود را با استفاده از فرهنگ کپک خود، P. baculatum و روش‌های تولید خود انجام داده بود، در هیچ درگیری حق اختراعی درگیر نبود. بازاریابی پنی‌سیلین آنها در نهایت عرضه پنی‌سیلین را افزایش و قیمت‌ها را کاهش داد.
جایزه نوبل در سال 1945
اثرات عظیم پنی‌سیلین منجر به اعطای جایزه نوبل در پزشکی و فیزیولوژی در سال 1945 به فلمینگ، چین و فلوری شد. پنی‌سیلین از میکروارگانیسم‌های دیگر جدا شد که منجر به اصطلاح جدیدی به نام آنتی‌بیوتیک‌ها شد. با استفاده از تکنیک‌های کشف و تولید مشابه، محققان در دهه 1940 و 1950 آنتی‌بیوتیک‌های دیگری مانند استرپتومایسین، کلرامفنیکل، اریترومایسین، وانکومایسین و غیره را کشف کردند.
نتیجه‌گیری
درس‌هایی می‌توان از شرایط پیرامون کشف پنی‌سیلین آموخت. موفقیت دولت ایالات متحده در به دست گرفتن تولید پنی‌سیلین و همکاری بی‌نظیر بین شرکت‌های داروسازی (و کشورها) باید به شدت مشارکت‌های عمومی-خصوصی را در هنگام جستجوی داروهای ضد میکروبی موثر بیشتر تشویق کند. علاوه بر این، با وجود ارزش اساسی آنها در پزشکی مدرن، آنتی‌بیوتیک‌ها تنها دسته دارویی هستند که با استفاده گسترده، اثربخشی خود را از دست می‌دهند، زیرا باکتری‌ها مقاومت آنتی‌بیوتیکی ایجاد می‌کنند. ما اکنون با باکتری‌های مقاوم دست و پنجه نرم می‌کنیم که باعث عفونت‌هایی می‌شوند که تقریباً غیرقابل درمان هستند. عفونت‌هایی مانند آنهایی که پس از پیوند و جراحی رخ می‌دهند، ناشی از این پاتوژن‌های بسیار مقاوم به آنتی‌بیوتیک، تمام پیشرفت‌ها در پزشکی را تهدید می‌کنند. با این حال، شرکت‌های داروسازی، برخی از همان شرکت‌هایی که به توسعه پنی‌سیلین کمک کردند، تقریباً تلاش برای کشف آنتی‌بیوتیک‌های جدید را رها کرده‌اند و آنها را دیگر از نظر اقتصادی سودآور نمی‌دانند. خط لوله خشک برای آنتی‌بیوتیک‌های جدید، انجمن بیماری‌های عفونی آمریکا و دیگران را بر آن داشته است تا خواستار تعهد جهانی به توسعه عوامل جدید شوند (10). ما همچنین باید داروهایی را که در حال حاضر در دسترس داریم به طور ماهرانه مدیریت کنیم. اتفاق قابل توجه در کشف پنی‌سیلین باید به ما یادآوری کند که یافتن آنتی‌بیوتیک‌های جدید دشوار است و مهم‌تر از آن، باید هنگام استفاده از این گنجینه‌های پزشکی محدود، آگاه باشیم.
تشکر و قدردانی
نویسنده از مونیکا فارلی برای بررسی مفید دست‌نوشته تشکر می‌کند.
زندگینامه
•
دکتر گینز استاد پزشکی/بیماری‌های عفونی در دانشکده پزشکی دانشگاه اموری و مدرسه بهداشت عمومی رولینز است. او بیش از 20 سال در مراکز کنترل و پیشگیری از بیماری‌ها کار کرده است و نویسنده برنده جایزه کتاب Germ Theory: Medical Pioneers in Infectious Diseases است.
یادداشت‌ها
ارجاع پیشنهادی برای این مقاله: Gaynes R. The discovery of penicillin—new insights after more than 75 years of clinical use. Emerg Infect Dis. 2017 May [date cited]. http://dx.doi.org/10.3201/eid2305.161556
منابع
1. Macfarlane G. Alexander Fleming: the man and the myth. Cambridge (MA): Harvard University Press; 1984. [Google Scholar]
2. Gaynes R. Paul Ehrlich and the magic bullet. In: Germ theory: medical pioneers in infectious diseases. Washington (DC): American Society for Microbiology Press; 2011. p. 250. [Google Scholar]
3. Fleming A. On the antibacterial action of cultures of a Penicillium with special reference to their use in the isolation of B. influenza. Br J Exp Pathol. 1929;10:226–36. [PubMed] [Google Scholar]
4. Chain E, Florey HW, Gardner NG, Heatley NG, Jennings MA, Orr-Ewing J, et al. Penicillin as a chemotherapeutic agent. Lancet. 1940;236:226–8. 10.1016/S0140-6736(01)08728-1 [CrossRef] [Google Scholar]
5. Abraham EP, Gardner AD, Chain E, Fletcher CM, Gardner AD, Heatley NG, et al. Further observations on penicillin. Lancet. 1941;238:177–88. 10.1016/S0140-6736(00)72122-2 [CrossRef] [Google Scholar]
7. Shama G. Zones of inhibition? The transfer of information relating to penicillin in Europe during World War II. In: Laskin, AI., editor. Advances in applied microbiology. New York: Academic Press, Inc.; 2009. Vol 69, Chap. 5, pp. 133–58. [PubMed] [Google Scholar]
8. Burns M, van Dijck PWM. The development of the penicillin production process in Delft, The Netherlands, during World War II under Nazi occupation. Adv Appl Microbiol. 2002;51:185–200. 10.1016/S0065-2164(02)51006-6 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
9. Shama G, Reinarz J. Allied intelligence reports on wartime German penicillin research and production. Hist Stud Phys Biol Sci. 2002;32:347–67. 10.1525/hsps.2002.32.2.347 [CrossRef] [Google Scholar]
10. Boucher HW, Talbot GH, Benjamin DK Jr, Bradley J, Guidos RJ, Jones RN, et al.; Infectious Diseases Society of America. 10 x ’20 Progress—development of new drugs active against gram-negative bacilli: an update from the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis. 2013;56:1685–94. 10.1093/cid/cit152 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

مقالات از Emerging Infectious Diseases در اینجا با مجوز مراکز کنترل و پیشگیری از بیماری‌ها ارائه شده‌اند.


کریستن رینر، سال 12، دبیرستان سنت آنتونی و سنت ایدان، تاین و وِر
مقام دوم مسابقه نگارش علمی مدارس، ترم سوم 2020

«پیش از پنی‌سیلین و تحقیقات پزشکی، مرگ یک اتفاق روزمره بود. بسیار نزدیک و ملموس.»
کاترین دان

بدون شک، کشف پنی‌سیلین یکی از مهم‌ترین اکتشافات علمی در تاریخ اخیر است. با این حال، با وجود تأثیر عمیق پنی‌سیلین بر پزشکی مدرن، کشف آن به طور اتفاقی رخ داد. الکساندر فلمینگ در سال 1928، پس از بازگشت به آزمایشگاهش در لندن از یک تعطیلات دو هفته‌ای، متوجه ناحیه‌ای در اطراف یک قارچ مهاجم روی یک صفحه آگار شد که در آن باکتری‌ها رشد نمی‌کردند. پس از بررسی این کپک، متوجه شد که به سرده پنی‌سیلیوم تعلق دارد و ماده فعال آن را پنی‌سیلین نام‌گذاری کرد. او در بررسی کپک متوجه شد که پنی‌سیلین اثر ضد باکتریایی بر روی استافیلوکوک‌ها (باکتری‌های موجود در صفحه آگار) دارد.
با وجود اینکه فلمینگ در سال 1931 مطالعات خود را بر روی پنی‌سیلین متوقف کرد، تحقیقات پنی‌سیلین توسط هاوارد فلوری و ارنست چین، دو محقق دانشگاه آکسفورد، تکمیل شد. سپس در سال 1940، با کمک نورمن هیتلی، که توانست پنی‌سیلین را از حجم زیادی از فیلترات مخازن تخمیر استخراج کند، فلوری توانست آزمایش‌های مهمی بر روی پنی‌سیلین انجام دهد. نتایج این آزمایش‌ها نشان داد که پنی‌سیلین تجربی، حاصل فرآیند تولید و خالص‌سازی آن‌ها، قدرت کافی برای محافظت از موجودات در برابر استرپتوکوک‌ها (نوعی باکتری) را دارد. این امر با تزریق استرپتوکوک به 8 موش و سپس پنی‌سیلین به 4 مورد از آن‌ها و رها کردن 4 موش دیگر به عنوان گروه کنترل به دست آمد. تمام موش‌های گروه کنترل مردند، اما 4 موشی که با پنی‌سیلین درمان شده بودند زنده ماندند.
آزمایش‌های بیشتری انجام شد که اثربخشی پنی‌سیلین در درمان عفونت‌های باکتریایی را ثابت کرد. اولین انسانی که پنی‌سیلین دریافت کرد، آلبرت الکساندر بود که دچار عفونت تهدید کننده زندگی شده بود. تجویز پنی‌سیلین باعث بهبود قابل توجهی در وضعیت او شد. با این حال، متأسفانه به دلیل کمبود پنی‌سیلین، چند هفته بعد درگذشت.
کشف پنی‌سیلین به طور قابل توجهی مسیر پزشکی مدرن را تغییر داد، زیرا عفونت‌هایی که قبلاً غیرقابل درمان و تهدید کننده زندگی بودند، اکنون به راحتی درمان می‌شدند. این بیماری‌ها شامل التهاب لوزه‌ها، برونشیت و ذات‌الریه است که در صورت عدم درمان، همگی تهدید کننده زندگی هستند، اما با کمک پنی‌سیلین، شانس بقا به طور قابل توجهی افزایش یافت. حتی در طول جنگ جهانی دوم، پنی‌سیلین در نجات میلیون‌ها جان حیاتی بود و میزان مرگ و میر ناشی از ذات‌الریه باکتریایی در سربازان را از 18٪ به 1٪ کاهش داد و جان 1/7 سربازان مجروح بریتانیا را نجات داد.
علاوه بر این، پنی‌سیلین نه تنها به طور مستقیم دنیای پزشکی را با درمان برخی از عفونت‌های باکتریایی تغییر داده است، بلکه منجر به ایجاد بیش از صد آنتی‌بیوتیک دیگر نیز شده است که همگی به بهبود کیفیت زندگی افرادی که بدون آنتی‌بیوتیک‌ها از بیماری‌های تهدید کننده زندگی رنج می‌بردند، کمک می‌کنند. هر فردی در طول زندگی خود احتمالاً به طور قابل توجهی از کشف پنی‌سیلین بهره‌مند شده است.
با این حال، درخشش آنتی‌بیوتیک‌ها در واقع به ضعف آن‌ها تبدیل شده است. با استفاده بیشتر از آنتی‌بیوتیک‌ها برای درمان عفونت‌ها، باکتری‌ها شروع به سازگاری برای زنده ماندن در برابر آنتی‌بیوتیک کردند و در نتیجه اثربخشی آن را کاهش دادند. بدون کاهش این روند، مقاومت آنتی‌بیوتیکی در دهه‌های آینده به یک تهدید جهانی تبدیل خواهد شد. این بدان معناست که آنتی‌بیوتیک‌ها دیگر به اندازه کافی قابل اعتماد برای درمان عفونت‌های ما نیستند و چشم‌انداز عصر مقاومت آنتی‌بیوتیکی که ممکن است به زودی با آن مواجه شویم، بسیار نگران‌کننده است. اگر آنتی‌بیوتیک‌ها با نرخ فعلی استفاده شوند و مقاومت باکتریایی ادامه یابد، افراد بیشتر در معرض بیماری‌های تهدید کننده زندگی قرار می‌گیرند که در نتیجه به طور قابل توجهی امید به زندگی افراد را کاهش می‌دهد. بیماری‌های مقاوم به آنتی‌بیوتیک در حال حاضر وجود دارند، به عنوان مثال MRSA که اگرچه همیشه کشنده نیست، اما می‌تواند باعث عفونت‌های ثانویه جدی شود و به دلیل مقاومت به آنتی‌بیوتیک‌ها، درمان آن بسیار دشوار است و به عنوان یک "سوپر باگ" طبقه‌بندی می‌شود.
در نتیجه، من معتقدم که پنی‌سیلین یکی از مهم‌ترین اکتشافات علمی اخیر است، زیرا تأثیر عمیقی در تغییر نحوه درمان عفونت‌ها داشته است. این واقعیت که پنی‌سیلین به طور اتفاقی کشف شد، نشان می‌دهد که یک پیشرفت علمی می‌تواند در هر زمانی رخ دهد و دانشمندان نباید هرگز تسلیم شوند. بحران مقاومت آنتی‌بیوتیکی نشان می‌دهد که یک دنیای بدون آنتی‌بیوتیک چقدر خطرناک است و بنابراین نشان می‌دهد که کشف پنی‌سیلین چقدر مهم بوده و در آینده نیز خواهد بود.


افراد در معبد گوئی‌یوان در ووهان چین در سال ۲۰۱۷ برای خدای ثروت بخور می‌سوزانند. (گروه تصویری چین از طریق گتی ایمیجز)
کنفوسیوس‌گرایی
کنفوسیوس‌گرایی که به نام حکیم کنفوسیوس (متولد ۵۵۱ قبل از میلاد) نامگذاری شده، یکی از مهم‌ترین سنت‌های فلسفی در چین است. اگرچه به طور گسترده به عنوان یک فلسفه معنوی در نظر گرفته می‌شود، برخی از محققان آن را به عنوان یک دین طبقه‌بندی می‌کنند. باورهای آن بر نیروی الهی فراگیر و نامرئی - تیان (天) متمرکز است که معمولاً به عنوان "آسمان" ترجمه می‌شود - و سرنوشت و مقدرات انسان‌ها را کنترل می‌کند. آموزه‌های کنفوسیوسی بر احترام به والدین (شیائو 孝)، وفاداری (ژونگ 忠) و نیکوکاری (رن 仁) تمرکز دارد.
تائوئیسم (دینی)
تائوئیسم دینی (Daojiao 道教) توسط ژانگ داولینگ تأسیس شد و به قرن دوم میلادی باز می‌گردد. آموزه‌های اصلی تائوئیسم دینی - مشابه تائوئیسم فلسفی - بر عدم عمل و هماهنگی با دائو، یا نظم جهانی تمرکز دارد. اعمال سنتی شامل مراقبه، خودانضباطی در رژیم غذایی، ورزش و رابطه جنسی و آیین‌هایی برای ارتقای هماهنگی با نظم آسمانی یا نیروهای برتر کیهان است.
ادیان عامیانه چینی
ادیان عامیانه چینی که با نام باورهای عامیانه یا minjian xinyang (民间信仰) نیز شناخته می‌شوند، از دوران سلسله شانگ (حدود ۱۶۰۰-۱۰۴۶ قبل از میلاد) ثبت شده‌اند، قبل از کنفوسیوس‌گرایی و تائوئیسم. ادیان عامیانه از شمن‌گرایی سرچشمه گرفته‌اند و امروزه شامل طیف گسترده‌ای از باورها و اعمالی است که به نیروهای ماوراء الطبیعه - مانند فال‌گیری و آرزو کردن به نیاکان و خدایان - معطوف می‌شود. خدایان عامیانه شامل الهه دریا (مازو 妈祖) و خدای ثروت (caishen 财神) هستند.
تعداد نسبتاً کمی از بزرگسالان چینی به طور رسمی خود را با سنت‌های مذهبی و فلسفی که در چین سرچشمه گرفته‌اند، شناسایی می‌کنند - تا حد زیادی به این دلیل که بر خلاف ادیان ابراهیمی، این سنت‌ها بر عضویت تأکید نمی‌کنند. علاوه بر این، مردم چین به طور کلی به این سنت‌ها به عنوان دین (zongjiao 宗教) اشاره نمی‌کنند.
اما کنفوسیوس‌گرایی، تائوئیسم و ادیان عامیانه با این وجود نقش مهمی در زندگی بسیاری از مردم چین دارند. در حالی که تعداد کمی از بزرگسالان چینی خود را به عنوان معتقد به (xinyang 信仰) تائوئیسم (Daojiao 道教)، کنفوسیوس‌گرایی (Rujiao 儒教 یا Rujia sixiang 儒家思想) یا ادیان عامیانه (minjian xinyang 民间信仰) توصیف می‌کنند، تعداد بسیار بیشتری می‌گویند که باورهایی دارند یا در اعمالی مرتبط با این سنت‌ها شرکت می‌کنند.
و حتی اگر دولت چین کنفوسیوس‌گرایی را به عنوان یک دین در نظر نمی‌گیرد، برخی از ویژگی‌های آن در تصور محققان از دین قرار دارد. به عنوان مثال، آیین کنفوسیوسی پرستش اجداد (jizu 祭祖) - ابراز احترام به والدین (xiao 孝) نسبت به اعضای خانواده متوفی - اغلب شامل اعتقاد به ارواح اجداد و قدرت ماوراء الطبیعه آنها برای مداخله در امور دنیوی است.
بودیسم که به عنوان یک دین "سنتی چینی" در نظر گرفته می‌شود، اگرچه در هند سرچشمه گرفته است، پیوندهای محکمی با این سیستم‌های اعتقادی دیگر دارد. (فصل ۳ را در مورد بودیسم بخوانید.)
کنفوسیوس‌گرایی، تائوئیسم، ادیان عامیانه و بودیسم اغلب به طور عمیقی در هم تنیده شده‌اند و تفاوت‌های بین آنها ممکن است برای مردم چین غیرقابل تشخیص باشد. به عنوان مثال، آموزه‌های کنفوسیوسی در مورد بزرگداشت اجداد در سنت‌های معنوی چین نفوذ می‌کند، مانند جشنواره اولامبانا بودایی (Yulanpen Jie 盂兰盆节) و جشنواره Zhongyuan تائویی (Zhongyuan Jie 中元节). هر دو رویداد سالانه در ماه قمری ژوئیه برگزار می‌شوند، زمانی که اعتقاد بر این است که ارواح، از جمله اجداد متوفی، از دنیای زندگان بازدید می‌کنند. و هر دو جشنواره شامل احترام به والدین (xiao) هستند، همانطور که در مراسمی تجلی می‌یابد که در آن ارواح اجداد گرامی داشته می‌شوند و از رنج آنها "نجات" می‌یابند.
در همین حال، باورها و اعمال عامیانه مفاهیم کنفوسیوسی، بودایی و تائویی را در خود جای می‌دهند و آنها را به عناصر مذهبی عامیانه متمایز تبدیل می‌کنند. به عنوان مثال، الهه محبوب رحمت (Guanyin 观音) در اصل شخصیت بودایی Avalokiteśvara، یک بودیساتوا از شفقت بود که اغلب به صورت بی‌جنس یا مرد به تصویر کشیده می‌شود. در دین عامیانه چینی، Guanyin به عنوان الهه‌ای درک می‌شود که به همه دعاها پاسخ می‌دهد، از جمله درخواست‌های ثروت، سلامتی، خوشبختی و به دنیا آوردن پسر.
در طول تاریخ، کنفوسیوس‌گرایی، تائوئیسم و ادیان عامیانه - همراه با بودیسم - به شکل‌گیری درک مردم چین از جهان کمک کرده‌اند. حتی امروزه، این سنت‌ها با هنجارهای اجتماعی چین و تعطیلات ملی این کشور مرتبط هستند. کنفوسیوس‌گرایی، بودیسم و تائوئیسم که در گذشته به طور مکرر به عنوان "سه آموزش" شناخته می‌شدند، معمولاً از حمایت نخبگان تحصیل‌کرده و مقامات بیشتر از ادیان عامیانه برخوردار هستند که از نظر تاریخی به عنوان "نامشروع" و "ناصحیح" حاشیه‌نشین شده‌اند.۱۵
تاریخچه کنفوسیوس‌گرایی، تائوئیسم و ادیان عامیانه در چین
اعمال عامیانه ریشه در فعالیت‌های شمنی (wushu 巫术) دارند که از دوران سلسله شانگ (حدود ۱۶۰۰-۱۰۴۶ قبل از میلاد) ثبت شده‌اند. سوابق تاریخی نشان می‌دهند که نخبگان چینی از طریق خواندن استخوان‌های غیب‌گویی توسط پیشگویان به فال‌بینی می‌پرداختند. شمن‌ها (wu 巫) که گاهی اوقات در دربار سلطنتی از اعتبار بالایی برخوردار بودند، آیین‌هایی مانند مراسم باران‌سازی برای پایان دادن به خشکسالی انجام می‌دادند.۱۶
کنفوسیوس‌گرایی از آموزه‌های فیلسوف کنفوسیوس سرچشمه گرفت که در قرن ششم قبل از میلاد در آنچه امروزه استان شاندونگ در ساحل شرقی چین است، متولد شد. فلسفه او توسط شاگردانش در "گفتارها" (Lunyu 论语) ثبت شد که سال‌ها پس از مرگ او منتشر شد. "گفتارها" یکی از متون بنیادی کنفوسیوس‌گرایی است، مجموعه‌ای که به عنوان چهار کتاب و پنج کلاسیک (Sishuwujing 四书五经) شناخته می‌شود.
ارتباط نزدیکی بین کنفوسیوس‌گرایی و شمن‌گرایی وجود دارد. محققان استدلال کرده‌اند که برخی از مفاهیم کنفوسیوسی، از جمله بخش‌هایی از پنج ثابت (wuchang 五常)، ریشه در آیین‌های شمنی دارند.۱۷ کنفوسیوس‌گرایی در دوران سلسله هان (۲۰۶ قبل از میلاد - ۲۲۰ میلادی) به ایدئولوژی دولتی تبدیل شد و در میان نخبگان چینی جای گرفت. فعالیت‌های شمنی همچنان توسط مردم عادی انجام می‌شد و به بزرگداشت اجداد، قهرمانان و خدایان محلی تبدیل می‌شد و در نهایت بر برخی از آیین‌های بودایی و تائویی، مانند جشنواره ارواح گرسنه تأثیر می‌گذاشت.۱۸
تائوئیسم دینی که تحت تأثیر فلسفه تائویی است که به قرن ششم قبل از میلاد باز می‌گردد، برای اولین بار به عنوان یک فرقه توسط ژانگ داولینگ در قرن دوم میلادی پدیدار شد. اما تا قرن‌ها بعد نبود که اشراف‌زادگان، با واکنش به گسترش دین بودیسم و تلاش برای حفظ و دفاع از سنت‌های مذهبی بومی، خود را "تائویی" معرفی کردند و متون تائویی را جمع‌آوری کردند.۱۹ آموزه‌های اصلی تائوئیسم دینی، مشابه فلسفه تائویی، بر عدم عمل و هماهنگی با دائو، یا نظم جهانی تمرکز دارد. آموزه‌های تائوئیسم دینی همچنین شامل کیمیاگری درونی (neidan 内丹)، خودپروری و پالایش معنوی از طریق مراقبه است.
در دوران سلسله‌های جنوبی و شمالی (۴۲۰-۵۸۹)، تائوئیسم در میان طبقات حاکم اعتبار بیشتری کسب کرد و به همراه بودیسم و کنفوسیوس‌گرایی به عنوان یکی از "سه آموزش" شناخته شد. در دوران سلسله مینگ (۱۳۶۸-۱۶۴۴)، امپراتوران همزمان آیین‌های تائویی را تنظیم و ترویج می‌کردند. حاکمان اولیه مینگ تعداد تائویی‌های منصوب شده در دولت را کنترل می‌کردند و معابدی را در سراسر پادشاهی برای برگزاری مراسم تائویی برای حمایت از دولت ایجاد می‌کردند. آنها گاهی اوقات تائویی‌ها را به دربار سلطنتی دعوت می‌کردند. امپراتور جیاجینگ (۱۵۲۲-۱۵۶۶) - یک تائویی متدین که به خاطر وسواس خود به جاودانگی، غیب‌گویی و کیمیاگری شناخته می‌شد - یکی از حامیان امپراتوری شناخته شده تائوئیسم است. تائوئیسم در دوران سلسله چینگ (۱۶۳۶–۱۹۱۱) از حمایت طبقات حاکم خارج شد، زمانی که امپراتوران کنفوسیوس‌گرایی و بودیسم را ترویج می‌کردند.
از اواخر قرن نوزدهم، روشنفکران، رهبران سیاسی و سایر نخبگان - که در ابتدا به ایده‌های غربی علم و مدرنیته جذب شده بودند و بعداً به ایدئولوژی کمونیستی - از سیستم‌های اعتقادی سنتی چینی ناامید شدند. این واکنش در موج‌ها و از زوایای مختلف رخ داد و واژگان و چارچوبی جدید برای بحث و ارزیابی مفاهیم مذهبی ایجاد کرد.
در اواخر دوره چینگ (تقریباً ۱۹۰۰-۱۹۱۱)، محققان چینی، تحت تأثیر ایده‌های پروتستانی از دین، شروع به استفاده از اصطلاح zongjiao (宗教) برای اشاره به ادیان سازمان‌یافته، به ویژه آنهایی که دارای روحانیت حرفه‌ای و نظارت نهادی هستند. در همان زمان، آنها اصطلاح جدید mixin (迷信) به معنای باور کورکورانه یا خرافات را برای توصیف ادیان عامیانه (minjian xinyang 民间信仰) و فعالیت‌ها و باورهای مذهبی خارج از zongjiao و ارتدوکس کنفوسیوسی پذیرفتند. برخی از این چارچوب جداسازی دین zongjiao از سایر سیستم‌های اعتقادی هنوز هم امروز پابرجاست.
در دهه ۱۹۲۰، دولت جمهوری چین کمپینی علیه خرافات راه‌اندازی کرد و معابد و زیارتگاه‌هایی را که به خدایان عامیانه اختصاص داده شده بودند، تخریب کرد.۲۰ با این حال، تا حدی به این دلیل که معابد مذهبی عامیانه اغلب خدایان ادیان مختلف را در خود جای می‌دادند، مقامات محلی به طور کامل این سیاست را اجرا نکردند. در همان زمان، در طول جنبش فرهنگ نوین، روشنفکران ارزش‌های سنتی کنفوسیوسی را به دلیل ضعف سیاسی چین سرزنش کردند و از ارزش‌های غربی، به ویژه علم و دموکراسی، حمایت کردند.۲۱
پس از به قدرت رسیدن حزب کمونیست، ادیان عامیانه و کنفوسیوس‌گرایی در طول کمپین سوسیالیستی در دهه ۱۹۵۰ و انقلاب فرهنگی ۱۹۶۶ تا ۱۹۷۶ بیشتر مورد حمله قرار گرفتند. در سال ۱۹۸۲، دولت مشروعیت دین zongjiao را پذیرفت، اما ادیان عامیانه غیرقانونی باقی ماندند. مقامات به محکوم کردن "اعمال خرافی" ادیان عامیانه ادامه دادند و جادوگران و ساحران را به شدت منع کردند، اگرچه فعالیت‌های عامیانه که دولت آنها را مضر نمی‌دانست - مانند فنگ‌شویی (风水) و پرستش الهه دریا، مازو (妈祖) - تا حد زیادی مورد تحمل قرار می‌گرفت و گاهی اوقات تشویق می‌شد.
کنفوسیوس‌گرایی به طور خاص به عنوان الگوی اخلاقی برای بسیاری از مردم چین عمل می‌کند. در دهه‌های اخیر، بحث‌های فزاینده‌ای در جامعه چین در مورد "زوال اخلاقی" وجود داشته است و برخی از منتقدان جنایات وحشیانه یا بی‌معنی را به از دست دادن "قطب‌نمای اخلاقی" چین نسبت می‌دهند.
در سال ۲۰۱۵، نظرسنجی عمومی اجتماعی چین (CGSS) سوالی در مورد کنفوسیوس‌گرایی و ارزش‌های اخلاقی مطرح کرد: "برخی از مردم می‌گویند شرایط اخلاقی در جامعه ایده‌آل نیست. اگر بخواهیم ارزش‌های اخلاقی را در جامعه احیا کنیم، به نظر شما سنت کنفوسیوسی چه نقشی باید ایفا کند؟" حدود دو سوم پاسخ‌دهندگان گفتند که تلاش‌ها باید حداقل تا حدی به سنت کنفوسیوسی متکی باشند.
مقامات در چین اغلب بین باورها و اعمال سنتی که آنها را "عرف" می‌دانند و باورهایی که "خرافات" هستند، تمایز قائل می‌شوند. (برخی از فعالیت‌های خرافی که "بی‌ضرر" تلقی می‌شوند مجاز هستند.) این تمایزها ممکن است مبهم و ذهنی باشند، اما حداقل تا حدی ریشه در تاریخچه کنفوسیوس‌گرایی، تائوئیسم و ادیان عامیانه در چین دارند.

یک خانواده چینی در طول ماه قمری ژوئیه، آیین پرستش اجداد را انجام می‌دهد، زمانی که اعتقاد بر این است که دروازه جهان زیرین باز می‌شود و ارواح، از جمله اجداد متوفی، اجازه بازدید از دنیای زندگان را دارند. (STR/AFP از طریق گتی ایمیجز)
جشنواره‌ها و سنت‌هایی که اجداد را گرامی می‌دارند
عمل کنفوسیوسی احترام به اجداد متوفی به عنوان زنده در سراسر سنت‌های مذهبی در طول ماه قمری ژوئیه رعایت می‌شود، زمانی که سنت‌ها می‌آموزند که دروازه جهان زیرین باز می‌شود و ارواح و ارواح، از جمله اجداد متوفی، اجازه بازدید از دنیای زندگان را دارند.
دین عامیانه: (ارواح گرسنه) جشنواره ارواح (Gui Jie 鬼节)
مردم غذا و "پول روح" را به ارواح و اجداد تقدیم می‌کنند.
بودیسم: جشنواره اولامبانا (Yulanpen Jie 盂兰盆节)
جشنواره‌ای متمرکز بر احترام به والدین و قدردانی از همه موجودات. راهبان بودایی به طور سنتی مراسمی به نام "رهایی دهان آتشین" را برای نجات ارواح، از جمله اجداد، از رنج خود انجام می‌دهند.
تائوئیسم: جشنواره Zhongyuan (Zhongyuan Jie 中元节)
اعتقاد بر این است که الهه تائویی، حاکم زمین، ارواح را از گناهانشان می‌بخشد. کشیشان تائویی مراسم روزه‌داری و تقدیمی Zhongyuan را برای نجات ارواح، از جمله اجداد، از رنج خود انجام می‌دهند.
باورها و اعمال
باورها و اعمال مرتبط با کنفوسیوس‌گرایی، تائوئیسم و ادیان عامیانه چینی به طور کلی در سه حوزه گسترده قرار می‌گیرند: احترام به والدین (xiao 孝) و پرستش اجداد (jizu 祭祖)، بزرگداشت خدایان و ارواح و باورهایی که شامل نیروهای ماوراء الطبیعه، مانند فنگ‌شویی (风水) هستند.۲۲
در حالی که برخی از این مفاهیم به طور مشخص کنفوسیوسی (پرستش اجداد)، تائویی (باور به خدایان تائویی)، مذهبی عامیانه (اهمیت دادن به روزهای مبارک) یا حتی بودایی (باور به بودا و/یا بودیساتوا) به نظر می‌رسند، آنها طبقه‌بندی روشنی را به چالش می‌کشند. همپوشانی زیادی بین این سنت‌ها وجود دارد و کنفوسیوس‌گرایی، تائوئیسم، دین عامیانه (و بودیسم) همگی به عنوان بخشی از فرهنگ سنتی چینی در نظر گرفته می‌شوند.
علاوه بر این، مردم چین اغلب با طیف وسیعی از باورهای مذهبی و اعمالی با منشأهای مختلف بدون تمایز درگیر می‌شوند. دین عامیانه به طور خاص عناصری از انواع سنت‌های چینی را با هم ترکیب می‌کند، بنابراین جدا کردن باورها و اعمال عامیانه از سیستم‌های اعتقادی "ارثوذوکس" به ویژه دشوار است.
احترام به والدین و پرستش اجداد
در ساده‌ترین شکل، احترام به والدین (xiao) به وظایف و بدهی‌های فرد به والدین، حتی پس از مرگ آنها اشاره دارد. این وظایف شامل احترام، اطاعت و مراقبت از والدین و اعضای مسن خانواده است.

در آموزه‌های کنفوسیوسی، بزرگداشت اجداد - و مراسم مرتبط با آن (jili 祭礼) که در متون کنفوسیوسی توصیف شده است - ابراز احترام به والدین است. اصل احترام به والدین کنفوسیوس‌گرایی یک ستون هنجارهای اجتماعی در سراسر آسیای شرقی و بخش‌هایی از آسیای جنوب شرقی است.
همانطور که در "گفتارها" توصیف شده است، مراسم بزرگداشت اجداد یا آیین شامل روزه‌داری در آماده‌سازی، پوشیدن لباس‌های تشریفاتی و تقدیم وعده‌های غذایی مفصل به اجداد متوفی است. انتظار می‌رود که فرد مراسم را با دقت انجام دهد و به متوفیان همانطور که زنده هستند احترام بگذارد. گفته می‌شود که کنفوسیوس اصرار داشت که بزرگداشت اجداد یک عمل مذهبی نیست، بلکه راهی برای انجام مسئولیت‌های احترام به والدین است. با این حال، این مراسم شامل این باور است که اجداد متوفی به وجود خود ادامه می‌دهند.
سایر سنت‌های مذهبی چینی مفهوم بزرگداشت اجداد را به روش خود اقتباس کرده‌اند. به عنوان مثال، در دین عامیانه چینی، عدم بزرگداشت مناسب اجداد منجر به مجازات الهی می‌شود و ارواح مردگان که توسط نوادگان زنده خود بزرگداشت نشده‌اند، به "ارواح سرگردان" تبدیل می‌شوند.
در چین امروزه، آیین‌های بزرگداشت اجداد، مانند آنهایی که در طول بازدید از قبر در طول ماه قمری ژوئیه انجام می‌شوند، معمولاً در دین عامیانه ریشه دارند. بازدید از قبر اغلب شامل آیین‌هایی با زیربنای معنوی است، مانند سوزاندن بخور و "پول روح" یا کاغذ جُس، تقدیم غذا و نوشیدنی و آرزو کردن به اجداد است.۲۳

طبق نظرسنجی عمومی اجتماعی چین (CGSS) در سال ۲۰۱۸، سه چهارم بزرگسالان چینی گزارش داده‌اند که حداقل یک بار در سال گذشته از قبر یکی از اعضای خانواده بازدید کرده‌اند.
این نظرسنجی نپرسید که مردم چه آیین‌هایی را در قبر انجام می‌دهند. برخی از مردم چین ممکن است هیچ فعالیتی را که زیربنای معنوی یا مذهبی داشته باشد، در هنگام مراقبت از قبر یک جد انجام ندهند. اما تحقیقات مردم‌نگاری نشان می‌دهد که مردم چین معمولاً هنگام بازدید از قبر اعضای خانواده بخور می‌سوزانند و "پول روح" می‌سوزانند.
در حالی که بیشتر مردم چین اجداد خود را بزرگداشت می‌کنند، تعداد کمی از آنها به همان اندازه که سنت حکم می‌کند، این کار را انجام می‌دهند. عرف حکم می‌کند که باید به اجداد در قبر خانوادگی سه بار در سال احترام گذاشت: در روز پاکسازی قبر، در طول سال نو چینی و در سالگرد مرگ یک جد.
در سال ۲۰۱۸، تنها ۱۴ درصد از بزرگسالان در چین گفتند که سه بار یا بیشتر در سال گذشته از قبر یکی از اعضای خانواده بازدید کرده‌اند.
بسیاری از مردم چین با سوزاندن اجساد مخالف هستند زیرا به عنوان نقض درک کنفوسیوسی از احترام به مردگان تلقی می‌شود.۲۴ از سال ۱۹۵۶، دولت چین، با اشاره به میزان زمین قابل کشت اختصاص داده شده به تدفین، سوزاندن اجساد را ترویج کرده است، اما میزان سوزاندن اجساد بسیار کمتر از هدف دولت باقی مانده است.
عبادت خدایان

در سنت مذهبی چینی، موجودات ماوراء الطبیعه معمولاً شامل خدایان - یا خدایان - و ارواح، یعنی ارواح مردگان هستند. در حالی که ارواح اجداد متوفی در دسته "ارواح" (gui 鬼) قرار می‌گیرند، مردم چین به ندرت از این اصطلاح برای توصیف اجداد متوفی خود استفاده می‌کنند.
خدایان معمولاً به عنوان نیکوکار و دارای قدرت مداخله در امور دنیوی دیده می‌شوند و اعتقاد بر این است که در بهشت، زمین یا جهان زیرین ساکن هستند. آنها یک ساختار سلسله مراتبی الهی را دنبال می‌کنند و بر اساس موقعیت خود بر یک حوزه قضایی نظارت می‌کنند. آنها ممکن است شخصیت‌های بودایی، جاودگان تائویی (shenxian 神仙) و خدایان محلی خارج از آیین‌های بودایی یا تائویی باشند.
خدایان همچنین می‌توانند ارواح قهرمانان انسانی باشند. به عنوان مثال، لرد گوان (Guan Gong 关公) در اصل یک ژنرال نظامی مشهور، گوان یو (۱۶۰-۲۲۰ میلادی) بود. او پس از مرگ توسط مردم عادی به عنوان خدای جنگ پرستش می‌شد و بعداً توسط نخبگان کنفوسیوسی مورد ستایش قرار گرفت که گوان یو را به عنوان الگوی اخلاقی وفاداری و صداقت می‌دانستند. گوان یو در دوران سلسله سوئی (۵۸۱-۶۱۸) رتبه بودیساتوا را در بودیسم دریافت کرد و عنوان امپراتور گوان را در دوران امپراتور هویزونگ سلسله سونگ در قرن دوازدهم دریافت کرد.
اغلب اعتقاد بر این است که ارواح قدرت مداخله در امور دنیوی را دارند، اما می‌توانند بدخواه باشند و رتبه پایین‌تری نسبت به خدایان دارند. ارواح معمولاً در جهان زیرین محدود می‌شوند، به جز در طول ماه قمری ژوئیه، که در آن دروازه جهان زیرین باز می‌شود و ارواح اجازه بازدید از دنیای زندگان را دارند. اعتقاد بر این است که تقدیم غذا و سوزاندن "پول روح" می‌تواند ارواح را آرام کند و از آسیب رساندن به زندگان جلوگیری کند.
باور به خدایان، از جمله بودا و/یا بودیساتوا و جاودگان، رایج‌تر از باور به ارواح است. به عنوان مثال، ۱۸ درصد از بزرگسالان چینی اعتقاد خود را به جاودگان ابراز می‌کنند، در حالی که ۱۰ درصد از بزرگسالان معتقد به ارواح هستند، طبق مطالعات خانوادگی چین در سال ۲۰۱۸ (CFPS).
از آنجایی که برخی از خدایان در ادیان مختلف پرستش می‌شوند، همیشه مشخص نیست که این اعمال به کدام دین یا ادیان تعلق دارند. به عنوان مثال، سوزاندن بخور برای احترام به بودا (shaoxiangbaifo 烧香拜佛) ممکن است یک عمل بودایی به نظر برسد، اما این فعالیت در سراسر سنت‌های مذهبی چینی یافت می‌شود. برخی از مردم ممکن است برای احترام به بودا بخور بسوزانند و همزمان اعمال مذهبی عامیانه را انجام دهند، مانند درخواست از بودا. به همین ترتیب، مشخص نیست که فردی که می‌گوید به بودا و/یا بودیساتوا و جاودگان اعتقاد دارد، باید به عنوان یک بودایی یا یک پیرو دین عامیانه در نظر گرفته شود.
سوزاندن بخور (shaoxiang 烧香) - معمولاً چوب بخور - اعتقاد بر این است که ارتباطی با خدایان باز می‌کند تا بتوانند به راحتی آرزوهای مردم را بشنوند. این یک جزء ضروری از بزرگداشت یا احترام به خدایان و اجداد است و در سنت‌های مذهبی عامیانه چینی، سوزاندن بخور معمولاً با آرزو کردن (xuyuan 许愿) همراه است. امروزه، اصطلاح shaoxiangbaifo معمولاً برای توصیف عمل بزرگداشت یک یا چند خدای ادیان سنتی چینی استفاده می‌شود.
تقریباً یک چهارم از بزرگسالان چینی (۲۶ درصد) می‌گویند که چند بار در سال یا بیشتر بخور می‌سوزانند - در خانه یا در معابد - برای احترام به بودا یا خدایان، از جمله ۱۱ درصد که حداقل یک بار در ماه این کار را انجام می‌دهند، طبق CFPS سال ۲۰۱۶.۲۷ و ۲۴ درصد می‌گویند که در سال گذشته از یک مقصد خاص - معمولاً معبد یا زیارتگاه - برای دعا برای موفقیت در مدرسه، تجارت یا سایر امور بازدید کرده‌اند، طبق CGSS سال ۲۰۱۸.
این اندازه‌گیری‌ها نشان می‌دهند که بیشتر مردم چین به طور مکرر در فعالیت‌های مذهبی سنتی شرکت نمی‌کنند. با این حال، این سطح پایین مشارکت با سنت مذهبی چینی سازگار است، جایی که انتظار نمی‌رود مردم به طور منظم به یک خدا یا خدایان احترام بگذارند.
در عوض، همانطور که برخی از محققان استدلال کرده‌اند، مشارکت مذهبی در چین عمدتاً حول محور کارایی (ling 灵or lingyan 灵验) - اینکه یک خدا یا آیین خاص چقدر به درخواست فرد پاسخ می‌دهد - می‌چرخد و مؤمنان "مصرف‌کنندگان" هستند که در صورت نیاز از طیف وسیعی از خدایان و آیین‌های مذهبی انتخاب می‌کنند.۲۸
نیروهای ماوراء الطبیعه

در سنت مذهبی چینی، علاوه بر خدایان و ارواح، نیروهای ماوراء الطبیعه، مانند سرنوشت (ming 命)، شانس (yun 运) و فنگ‌شویی ممکن است بر زندگی فرد تأثیر بگذارند یا حتی آن را شکل دهند.۲۹ در حالی که ming از پیش تعیین شده و تغییرناپذیر است، yun تغییر می‌کند. انواع مختلفی از اعمال غیب‌گویی وجود دارد که اعتقاد بر این است که شانس خوبی می‌آورند یا از بدشانسی جلوگیری می‌کنند، مانند مانور فنگ‌شویی - عمل چیدمان اشیاء برای ایجاد هماهنگی بین افراد و محیط زیست آنها - پوشیدن طلسم‌های خوش‌شانس و انتخاب روزهای مبارک برای مناسبت‌های ویژه.۳۰
مردم چین معمولاً این اعمال را به عنوان عرف یا خرافات (mixin 迷信) توصیف می‌کنند، اگرچه اعتقاد بر این است که ریشه‌های تائویی دارند. همیشه مشخص نیست که آیا این عمل باید مذهبی در نظر گرفته شود یا به کدام سنت مذهبی تعلق دارد. به عنوان مثال، برخی از مردم ممکن است عمل فنگ‌شویی خود را علمی بدانند، در حالی که برخی دیگر ممکن است از کشیشان تائویی بخواهند فعالیت‌های فنگ‌شویی را به روشی مذهبی عامیانه انجام دهند و برخی دیگر آن را به روشی صرفاً تائویی، به عنوان بخشی از آیین‌های بهداشتی تائویی انجام دهند.
تقریباً شش نفر از هر ده بزرگسال چینی (۶۲ درصد) می‌گویند که تا حدودی یا بسیار زیاد به انتخاب یک روز مبارک برای مناسبت‌های ویژه اهمیت می‌دهند، طبق CGSS سال ۲۰۱۸. تقریباً نیمی (۴۷ درصد) به فنگ‌شویی اعتقاد دارند، طبق CFPS سال ۲۰۱۸. و ۸ درصد از بزرگسالان چینی می‌گویند که برای آوردن شانس خوب یا محافظت از خود در برابر آسیب، یک طلسم یا طلسم حمل می‌کنند.
ترکیب باورها و اعمال
باورها و اعمال مذهبی یا معنوی سنتی چینی انحصاری نیستند. باورها به بودا و/یا بودیساتوا، جاودگان و فنگ‌شویی تا حد زیادی همپوشانی دارند و تعداد کمی از چینی‌ها فقط یک باور دارند. به عنوان مثال، تنها ۵ درصد از بزرگسالان می‌گویند که منحصراً به (xiangxin 相信) بودا اعتقاد دارند، در حالی که ۹ درصد از بزرگسالان می‌گویند که به بودا و/یا بودیساتوا و فنگ‌شویی در یک زمان اعتقاد دارند. ۶ درصد دیگر نیز به جاودگان تائویی اعتقاد دارند.

تفاوت‌های قابل توجهی در این اندازه‌گیری‌های باور و عمل در بین گروه‌های جمعیتی وجود دارد. به طور متوسط، زنان، بزرگسالان مسن‌تر و افرادی که تحصیلات کمتری دارند، بیشتر در دین عامیانه درگیر هستند.
به عنوان مثال، زنان به طور مداوم بیشتر از مردان می‌گویند که برای بزرگداشت بودا یا سایر خدایان بخور می‌سوزانند. آنها همچنین به احتمال زیاد به خدایان عامیانه، فنگ‌شویی و روزهای مبارک اعتقاد دارند. با این حال، زنان کمتر احتمال دارد که از قبرستان‌های اعضای خانواده بازدید کنند، زیرا مردان اساساً مسئول انجام این آیین هستند، طبق عرف.
وابستگی
سهم بزرگسالان چینی که دین (zongjiao) خود را کنفوسیوس‌گرایی، تائوئیسم یا دین عامیانه توصیف می‌کنند، بسیار کمتر از سهمی است که با باورها و اعمالی از این سنت‌ها درگیر هستند.
رایج‌ترین این هویت‌ها، دین عامیانه است، اما باز هم، تنها حدود ۳ درصد از بزرگسالان در چین خود را پیروان ادیان عامیانه شناسایی می‌کنند، طبق CGSS سال ۲۰۱۸.۳۱
CGSS تنها نظرسنجی ملی است که "دین عامیانه" را در سوال وابستگی مذهبی گنجانده است و پرستش مازو (妈祖)، الهه دریا، یا گوان گونگ (关公)، که معمولاً به عنوان خدای ثروت پرستش می‌شود، را به عنوان نمونه‌هایی از دین عامیانه ارائه می‌دهد.
سوال CGSS ممکن است برخی از بزرگسالانی را که خدایان عامیانه دیگری مانند الهه رحمت (Guanyin 观音)، خدایان زمین (tudigong 土地公)، پادشاه اژدها (longwang 龙王) یا مادر کرم ابریشم (Cangu Nainai 蚕姑奶奶) را پرستش می‌کنند، در بر نگیرد.
برخی از مردم چین که در پرستش خدایان شرکت می‌کنند ممکن است خود را به طور رسمی مذهبی ندانند زیرا دین عامیانه معمولاً به عنوان خرافات در چین تلقی می‌شود که دولت آن را تشویق نمی‌کند.
علاوه بر این، محققان خاطرنشان کرده‌اند که پیروان دین عامیانه گاهی اوقات همه اشکال دین عامیانه را بودیسم می‌نامند و ادعا می‌کنند که به بودیسم وابسته هستند، حتی اگر بیشتر به دین عامیانه عمل کنند. (برای جزئیات بیشتر در مورد بودیسم در چین، فصل ۳ را بخوانید).۳۲
تائوئیسم یکی از پنج دینی است که دولت آن را به رسمیت می‌شناسد (همراه با بودیسم، کاتولیک، اسلام و پروتستان)، اما تعداد بسیار کمی از بزرگسالان چینی خود را به عنوان تائوییست در CGSS سال ۲۰۱۸ شناسایی می‌کنند.۳۳
نوار کناری: امروزه چند معبد و زیارتگاه کنفوسیوسی، تائویی، بودایی و عامیانه در چین وجود دارد؟
به دلایل مختلف، مشخص نیست که دقیقاً چند مکان عبادت سنتی چینی (معابد و زیارتگاه‌هایی با عناصر بودایی، تائویی، کنفوسیوسی یا مذهبی عامیانه) در سراسر چین امروزه وجود دارد. همچنین مشخص نیست که کدام سایت‌ها رایج‌تر هستند. این نوار کناری آمار رسمی دولت و همچنین تخمین‌های غیررسمی بر اساس نظرسنجی‌های "کمیته‌های محله" را توضیح می‌دهد و توضیح می‌دهد که چرا هیچ یک از مجموعه‌ها کاملاً قابل اعتماد نیستند.
داده‌های رسمی
آمار دولت چین نشان می‌دهد که در سال ۲۰۱۸ در مجموع ۴۳۰۰۰ معبد - حدود ۳۴۰۰۰ سایت بودایی و ۹۰۰۰ سایت تائویی - در سراسر کشور وجود دارد. با این حال، این شمار فقط مکان‌های مذهبی بودایی و تائویی ثبت شده را پوشش می‌دهد، که معمولاً شامل یک صومعه یا مسکن برای راهبان یا راهبه‌ها و همچنین یک تالار نماز است که برای عبادت در دسترس عموم است.

معابد بودایی (si 寺 یا siyuan 寺院) گنجانده شده در آمار رسمی بر اساس مکتب آنها طبقه‌بندی می‌شوند: هان، تبتی یا تراوادا. (برای جزئیات بیشتر به فصل بودیسم مراجعه کنید.) معابد تائویی (gong 宫 یا guan 观) معمولاً به عنوان متعلق به سنت تحقق کامل (Quanzhen 全真) یا سنت وحدت متعارف (Zhengyi 正一) طبقه‌بندی می‌شوند.۳۴ طبق ارقام رسمی، تعداد کمی بیشتر از معابد تائویی به سنت وحدت متعارف (۴۳۳۸) نسبت به سنت تحقق کامل (۴۰۱۱) تعلق دارند.۳۵ همچنین، سنت تحقق کامل در شمال چین قوی‌تر است، در حالی که وحدت متعارف تمایل دارد در مناطق جنوبی گسترده‌تر باشد، طبق داده‌های اداره امور مذهبی ملی چین.
سایت‌های بودایی یا تائویی بدون ثبت رسمی از آمار رسمی حذف می‌شوند. این احتمال وجود دارد که تعداد سایت‌های بودایی و تائویی ثبت نشده بسیار بیشتر از سایت‌های ثبت شده باشد، با توجه به آستانه بالای ثبت، مانند داشتن درآمد ثابت و روحانیون واجد شرایط. علاوه بر این، مدیران بسیاری از سایت‌ها ممکن است انگیزه کمی برای ثبت داشته باشند، زیرا مقامات محلی اغلب اجازه می‌دهند سایت‌های ثبت نشده بدون مشکل زیاد فعالیت کنند.۳۶
در همین حال، سایت‌های مذهبی عامیانه - که عمدتاً معابد و زیارتگاه‌ها هستند - به دقت توسط دولت ردیابی نمی‌شوند زیرا دین عامیانه یکی از پنج دین رسمی چین نیست و سازمان نظارتی خاص خود را ندارد.
در سال ۲۰۱۵، دولت چین برای اولین بار یک سند ملی صادر کرد که در آن از دولت‌های محلی خواسته شد تا دین عامیانه و سایت‌های آن را تنظیم کنند. با این حال، الزامات ثبت سایت‌های مذهبی عامیانه در سراسر استان‌ها بسیار متفاوت است. به عنوان مثال، در استان گوانگ‌دونگ، هر سایت مذهبی عامیانه که به دنبال ثبت نام است باید حداقل مساحت ساختمانی ۵۰۰ متر مربع (۵۳۸۲ فوت مربع) داشته باشد، در حالی که در استان هونان، این الزام تنها ۵۰ متر مربع است. این несоответствия به چالش کشیدن تخمین تعداد سایت‌های مذهبی عامیانه در سراسر چین کمک می‌کند.
اگرچه کنفوسیوس‌گرایی به طور رسمی توسط دولت به عنوان یک دین به رسمیت شناخته نمی‌شود، یک انجمن ملی وجود دارد که معابد کنفوسیوسی (wenmiao 文庙 یا kongmiao 孔庙) را ردیابی می‌کند. به طور سنتی، این مکان‌های مقدسی بودند که برای نخبگان تحصیل‌کرده برای پرستش کنفوسیوس محفوظ بودند. امروزه، آنها برای همه بازدیدکنندگان باز هستند. آمار دولت نشان می‌دهد که ۱۶۰۰ معبد کنفوسیوسی در سراسر چین وجود دارد. با این حال، این شمار شامل تالارهای اجدادی یا معابد (zongci 宗祠 یا citang 祠堂) نمی‌شود - مکان‌های عبادت اختصاص داده شده به اجداد یک خط خانوادگی، که ارتباط نزدیکی با کنفوسیوس‌گرایی دارند.
تخمین تعداد سایت‌های عبادت از نظرسنجی‌های حوزه‌های محلی
داده‌های نظرسنجی راهی دیگر برای تخمین شیوع سایت‌های مذهبی سنتی است. نظرسنجی پویایی نیروی کار چین در سال ۲۰۱۴ (CLDS) از کمیته‌های محله - کوچکترین واحد اداری در چین - نشان می‌دهد که ۳۵ درصد از این کمیته‌ها حداقل یک معبد یا زیارتگاه مرتبط با ادیان سنتی چینی، مانند معبدی با ارتباط بودایی (simiao 寺庙)، معبد تائویی که شامل یک صومعه است (dao guan 道观)، تالار اجدادی (zongci یا citang) یا معبد عامیانه اختصاص داده شده به خدای زمین (tudi ci 土地祠) یا زیارتگاه اختصاص داده شده به سایر خدایان محلی (shenkan 神龛) در حوزه قضایی خود دارند.
در مجموع، داده‌های CLDS نشان می‌دهد که ممکن است تا ۲۸۰۰۰۰ سایت عبادت سنتی در چین در سال ۲۰۱۴ وجود داشته باشد.۳۷ با این حال، این رقم نیز ممکن است پایین باشد. اگرچه نظرسنجی در مورد وجود معابد بدون تعیین وضعیت ثبت آنها پرسید، اما ممکن است کمیته‌های محله فقط معابدی را گزارش کرده باشند که نوعی تأییدیه دولتی دریافت کرده‌اند، مانند ثبت رسمی یا حداقل رضایت مقامات محلی.
تالارهای اجدادی

گزارش CLDS در مورد کمیته‌های محله نشان می‌دهد که حدود ۱۳ درصد از این کمیته‌ها حداقل یک تالار اجدادی (zongci یا citang) در حوزه قضایی خود دارند. کمیته‌های محله در مناطق روستایی، که به عنوان "کمیته‌های دهکده" شناخته می‌شوند، به ویژه احتمال دارد که حداقل یک سایت اختصاص داده شده به اجداد داشته باشند (۱۶ درصد). یک کمیته محله به طور کلی بین ۱۰۰۰ تا ۳۰۰۰ خانوار و یک کمیته دهکده از حدود ۳۷۰ خانوار تشکیل شده است.۳۸
این اعداد نشان می‌دهد که بیش از ۱۰۰۰۰۰ تالار اجدادی در چین وجود دارد. اما این ممکن است یک تخمین محافظه‌کارانه باشد، زیرا ۷ درصد از کمیته‌های محله گزارش می‌دهند که دو یا چند معبد اجدادی در نظرسنجی دارند.
بودیسم
داده‌های CLDS نشان می‌دهد که بیش از ۱۹۰۰۰۰ معبد بودایی (simiao) در چین وجود دارد که بسیار بیشتر از شمار ۳۴۰۰۰ سایت بودایی ثبت شده توسط دولت است. با این حال، این رقم ۱۹۰۰۰۰ ممکن است تعداد مکان‌های بودایی با یک صومعه را بیش از حد تخمین بزند، زیرا اصطلاح "simiao" گاهی اوقات برای توصیف هر معبدی یا زیارتگاهی که خدایان بودایی را در کنار خدایان سنتی چینی دیگر در خود جای می‌دهد، استفاده می‌شود.
تائوئیسم
در مورد معابد تائویی، داده‌های CLDS نشان می‌دهد که تنها ۱ درصد از کمیته‌های محله حداقل یک معبد در حوزه قضایی خود دارند. با این حال، این شمار بر اساس یک سوال نظرسنجی است که در مورد dao guan می‌پرسد، که معابدی هستند که راهبان یا راهبه‌های تائویی در آنها زندگی می‌کنند. این شامل سایت‌های عبادتی با ارتباطات سست‌تر تائویی نمی‌شود، مانند معابد یا زیارتگاه‌هایی که خدایان تائویی را در کنار خدایان سنتی چینی دیگر در خود جای می‌دهند.
دین عامیانه
معابد مذهبی عامیانه، که با حضور معابد (tudi ci) یا زیارتگاه‌های محلی (shenkan) اندازه‌گیری می‌شوند، به طور نسبی در چین رایج هستند و در ۱۹ درصد از کمیته‌های محله وجود دارند، طبق CLDS سال ۲۰۱۴. کمیته‌های محله در مناطق روستایی به ویژه احتمال دارد که یک سایت اختصاص داده شده به خدایان محلی داشته باشند (۲۷ درصد). با این حال، همه سایت‌های مذهبی عامیانه به خدایان محلی اختصاص داده نمی‌شوند، قهرمانان ملی، خدایان تجارت و/یا سایر خدایان "سرپرستی" (مانند خدای کوه). در واقع، رایج است که معابد مذهبی عامیانه همچنین خدایان بودایی یا تائویی را در خود جای دهند.
در نتیجه، تخمین مبتنی بر CLDS مبنی بر اینکه حداقل ۱۶۵۰۰۰ معبد مذهبی عامیانه (tudi ci) یا زیارتگاه محلی (shenkan) وجود دارد، ممکن است برخی از سایت‌هایی را که خدایان بودایی یا تائویی را در کنار خدایان عامیانه در خود جای می‌دهند، در نظر نگیرد و در نتیجه ممکن است شمار سایت‌های مذهبی عامیانه در چین را دست کم بگیرد.
علاوه بر این، در حالی که داده‌های CLDS ممکن است نشان دهد که معابد بودایی رایج‌ترین نوع هستند، این نتیجه‌گیری ممکن است توجیه نداشته باشد، به دلیل ارتباط پیچیده بودیسم، تائوئیسم و دین عامیانه. برخی از معابد یا زیارتگاه‌ها ممکن است به طور واضح در یک دسته مذهبی قرار نگیرند، زیرا خدایان بودایی، تائویی و عامیانه را در کنار هم جای می‌دهند.
شواهدی وجود دارد که نشان می‌دهد تعداد معابدی که خارج از آمار رسمی قرار می‌گیرند در دهه گذشته کاهش یافته است، زمانی که مقامات محلی کنترل‌ها را بر دین عامیانه تشدید کرده‌اند. به عنوان مثال، در ژجیانگ، ۳۵۰۰۰ سایت مذهبی عامیانه در سال ۲۰۱۳ فهرست شده بودند، اما این تعداد تا سال ۲۰۲۰ به نصف به ۱۷۰۰۰ کاهش یافت، زیرا سایت‌هایی که نتوانستند الزامات ثبت دولت را برآورده کنند، تخریب، بسته یا به تأسیسات غیرمذهبی تبدیل شدند.


کنفوسیوس‌گرایی و Taoism هر دو دیدگاه‌های متفاوتی در مورد دین و سیاست دارند. با این حال، هر دو از یک هدف مشابه نشأت می‌گیرند و باورهای مشابهی دارند. کنفوسیوس‌گرایی عمدتاً حول فضیلت و اخلاق به عنوان وسیله‌ای برای دستیابی به جامعه‌ای منظم متمرکز است و معتقد است که جامعه‌ای منظم چیزی است که مردم باید برای آن تلاش کنند. Taoism از طرف دیگر، بر زندگی فردی در رابطه با Tao یا "راه طبیعت" تمرکز دارد. هر دو به عنوان فلسفه و نه دین در نظر گرفته می‌شوند و مسیری را که یک فرد باید در زندگی دنبال کند، به رسمیت می‌شناسند. با این حال، آنها نه تنها در مورد دین و سیاست، بلکه در مورد مسئولیت‌های فرد نیز دیدگاه‌های متضادی دارند. کنفوسیوس‌گرایی بر اساس آموزه‌های کنفوسیوس (همچنین به نام کونگزی) است. در این آموزه‌ها، کنفوسیوس در مورد... (ادامه متن) این موضوع به خوبی در کتاب "می‌مون" نشان داده شده است، جایی که پادشاه میمون بارها و بارها به تمایل خود برای زندگی ابدی اشاره می‌کند. فلسفه Taoism بر اساس آموزه‌های لائوتسه است و به نظر می‌رسد جریان مذهبی‌تری دارد. در حالی که نوشته‌های کنفوسیوسی بر دولت و نظم اجتماعی تمرکز دارند. کنفوسیوس معتقد بود که اگر یک فرد به درستی رفتار کند، خانواده‌اش از او پیروی می‌کند، سپس محله‌اش، شهرش و در نهایت کل کشور. اساس یک سیستم حکومتی خوب، خانواده ایده‌آل کنفوسیوسی بود. کنفوسیوس در مورد 5 رابطه صحبت کرد: امپراتور/موضوع، پدر/فرزند، شوهر/همسر، برادر بزرگتر/برادر کوچکتر، دوست/دوست؛ که همه آنها (به جز دوست/دوست) بر اساس رابطه پدر و فرزندی بودند. بخش بزرگی از کنفوسیوس‌گرایی، احترام به والدین است. انسان برتر، به باور کنفوسیوسی‌ها، نه تنها به دلیل اعمالش، بلکه به دلیل نگرش خود نیز با فضیلت است. به همین دلیل است که باور کنفوسیوسی این است که اگر دولت به گونه‌ای رفتار کند، کل کشور این خوبی را می‌بیند و از آن پیروی می‌کند. بر خلاف کنفوسیوسی‌ها که به طور فعال سعی در تغییر سیستم سیاسی داشتند، Taoists به دنبال wuwei (بی‌عملی) در زندگی هستند. طبق Tao Te Ching، با عدم اقدام، هیچ آسیبی وارد نمی‌شود که نتیجه تسلیم شدن به Tao است. با انجام این کار، فرد دیگر طبیعت فاسدی ندارد و انسان اخلاقی و کاملی است. اگر فردی با Tao هماهنگ باشد، با همه چیز نیز هماهنگ است.