فهرست مجلات
Front Cell Dev Biol
PMC8558438

چکیده
مطالعات معاصر درباره پیری و طول عمر تا حد زیادی نقش سازگاری را در تنوع طول عمر بین گونه‌ها نادیده گرفته‌اند. شواهد نوظهور نشان می‌دهد که سیگنال‌های ژنتیکی طول عمر طولانی ممکن است توسط انتخاب طبیعی حفظ شوند و این نشان می‌دهد که طول عمر می‌تواند محصولی از سازگاری ارگانیسمی باشد. مکانیزم‌های سازگاری در حیوانات طولانی‌عمر گمان می‌رود که تغییر عملکرد فیزیولوژیکی را توجیه می‌کنند. در این مقاله ابتدا پیشرفت‌های اخیر در زیست‌شناسی مقایسه‌ای حیوانات طولانی‌عمر را مرور می‌کنیم، همراه با ظهور عوامل ژنتیکی سازگاری که طول عمر و مقاومت در برابر بیماری را کنترل می‌کنند. سپس پیشنهاد می‌کنیم که هچ‌هیکینگ تغییرات ژنتیکی سازگار پایه‌ای برای تغییرات طول عمر است و راهکارهایی برای آزمون این مدل تکاملی ارائه می‌دهیم. همان‌طور که جهش‌ها یا جایگزینی‌های سازگار به‌صورت خاص اثرات طول عمر را ایجاد می‌کنند، اثرات سودمند تجمعی به‌طور عمده غیرتصادفی است و به‌طور غیرمستقیم توسط انتخاب طبیعی ترجیح داده می‌شود. این مفهوم را در پرتو نظریه‌های دیگر پیرامون پیری بررسی می‌کنیم و این ایده‌های گسسته را در یک مدل تکاملی سازگار ادغام می‌کنیم و بر استراتژی‌های رمزگشایی عوامل ژنتیکی کنترل طول عمر تأکید می‌کنیم.

کلیدواژه‌ها: طول عمر، هچ‌هیکینگ سازگاری، انتخاب طبیعی، پیری، نظریه تکامل

مقدمه
فرآیند پیری، که به عنوان سن‌سختی نیز شناخته می‌شود، شامل کاهش تدریجی سرزندگی به‌دلیل تخریب عملکردهای فیزیولوژیکی و شیمیایی است که در نتیجه منجر به افزایش بیماری‌پذیری و مرگ می‌شود. اکثر ارگانیسم‌ها پیر می‌شوند، اما برخی نسبت به دیگران به‌سرعت کمتر پیر می‌شوند (Finch, 1998)؛ این مسأله سؤال اساسی را برمی‌انگیزد: چه عوامل زیربنایی به تنوع فرآیندهای پیری بین گونه‌ها کمک می‌کنند و چه مداخلاتی می‌توانند بازه سلامت انسان را گسترش دهند (Reichard, 2016). پژوهش‌های کنونی بر نظریه‌های اولیه پیری (Medawar, 1952؛ Harman, 1956؛ Williams, 1957؛ Hamilton, 1966) با شواهد تجربی پشتیبان (Luckinbill et al., 1984؛ Austad, 1993؛ Shattuck and Williams, 2010) استوار است. اکنون به‌خوبی ثابت شده است که مکانیزم‌های کنترل فرآیندهای پیری تحت تنظیم ژنتیکی هستند (Guarente and Kenyon, 2000؛ de Magalhães et al., 2007) و این تنظیم‌کننده‌های ژنتیکی توسط عوامل محیطی محدود می‌شوند (Clare and Luckinbill, 1985؛ Williams and Day, 2003؛ Jobson et al., 2010). با این حال، از زمان چارلز داروین، قابلیت تکامل‌پذیری طول عمر، که به معنای مدت زمان پیری است، همواره موضوع بحث بوده و همراه با مفهوم تکامل تکامل یافته است (Gavrilov and Gavrilova, 2002). در چارچوب تکامل توسط انتخاب طبیعی، طول عمر، نه پیری، باید برای انتشار گونه مفید باشد؛ بنابراین پیری باید از بین رفته و جایی برای گونه‌های بی‌مرگ باز کند. این در تضاد با شواهد حاکی از این است که در حالی که مهره‌داران در نهایت پیر می‌شوند و می‌میرند، گونه‌های مختلفی با نزدیکی ژنتیکی، مانند جونده‌ها، می‌توانند طول عمر بسیار متفاوتی داشته باشند (Gorbunova et al., 2008). هنوز درباره مکانیزم‌هایی که تنوع طول عمر گونه‌ها را در سراسر درخت حیات تعیین می‌کنند (Jones et al., 2014) اختلاف نظر وجود دارد، همان‌طور که فرآیند پیری همچنان مورد مناقشه است (Goldsmith, 2004؛ Kirkwood, 2005؛ Blagosklonny, 2013).

اگرچه نظریه‌های تکاملی اولیه نقش مهمی در پژوهش‌های تجربی پیرامون پیری حیوانات ایفا کرده‌اند، این نظریه‌ها به‌دلیل گستردگی الگوهای پیری و طول عمر مشاهده‌شده تحت شرایط محیطی مختلف در سراسر درخت حیات محدود می‌شوند (Jones et al., 2014). مدل‌ها و شواهد تجربی بعدی نقاط ضعف این نظریه‌ها را برجسته کرده و نشان داده‌اند که برخی از فرضیات کلی نسخه‌ای به‌سختی ساده‌شده از یک پدیده پیچیده هستند (Abrams, 1993؛ Reznick et al., 2004؛ Caswell, 2007؛ Wensink et al., 2017؛ Moorad et al., 2019). به‌عنوان مثال، نظریه‌های تکاملی کلاسیک فرض می‌کردند که طول عمر در پاسخ به نرخ مرگ‌ومیر برون‌زا تکامل می‌یابد، به‌طوری که سن‌سختی سریع تحت مرگ‌ومیر برون‌زا بالا تکامل می‌یابد. برعکس، گزارش شده است که افزایش مرگ‌ومیر برون‌زا تصادفی منجر به تکامل سن‌سختی سریع نمی‌شود (Reznick et al., 2004؛ Wensink et al., 2014). علاوه بر این، برخلاف فرضیات درباره تعادل هزینه/فایده (Williams, 1957؛ Kirkwood and Rose, 1991)، نظریه‌های کلاسیک نتوانستند نرخ باروری بی‌وقفه همراه با سن‌سختی ناچیز در لاک‌پشت‌ها، تواتارا و سایر گونه‌ها را توضیح دهند (Cohen et al., 2020) و چرا برخی گونه‌های طولانی‌عمر هیچ نشانه‌ای از پیری پیش‌رونده نشان نمی‌دهند همان‌طور که این نظریه‌ها پیش‌بینی می‌کردند (Vaupel et al., 2004؛ Finch, 2009؛ Ruby et al., 2018). نشانه‌هایی وجود دارد که نشان می‌دهد سن‌سختی، اگرچه در گونه‌های پیچیده‌ای مانند پستانداران شایع است، ممکن است پدیده‌ای جهانی در میان تمام موجودات زنده نباشد (Jones et al., 2014). کمبود شواهد تجربی برای حمایت از وجود تعادل هزینه/فایده بین نگهداری سوماتیک و توانایی تولیدمثل (Kirkwood and Holliday, 1979) نشان می‌دهد که تعادل هزینه/فایده نمی‌تواند تنها عامل پیری یا طول عمر باشد (Cohen et al., 2020). یک شواهد دیگر که نظریه سلول‌های قابل‌صرف را پشتیبانی نمی‌کند، در زنان انسانی دیده می‌شود که منابع بیشتری برای تولیدمثل صرف می‌کنند اما طول عمر بیشتری نسبت به همتایان مرد خود دارند (Blagosklonny, 2010).

جالب است که در حال حاضر نظریه صریحی پیش‌فرض برای توضیح چگونگی عملکرد انتخاب طبیعی در طول تکامل به منظور افزایش طول عمر وجود ندارد، اگرچه مطالعات مختلف بر روی حیوانات بسیار طولانی‌عمر سعی می‌کنند مکانیزم‌های ضدپیری را با جستجوی ژن‌ها و مسیرهای تحت انتخاب مثبت کشف کنند. در این زمینه، فرضیه‌ها و مدل‌های جدیدی برای ادغام بهتر و توضیح یافته‌ها مورد نیاز است. در این مقاله، پاسخ‌های سازگاری که ممکن است طول عمر را هدایت کنند مرور می‌کنیم و یک مدل هچ‌هیکینگ سازگاری را به‌عنوان مکانیزم ممکن برای تکامل طول عمر در طبیعت پیشنهاد می‌دهیم. ما معتقدیم که افزایش طول عمر از تغییرات سازگاری نهفته در ژنوم‌های حیوانات به‌دست می‌آید که تمام عملکردهای زندگی را کنترل می‌کند. معیارهای پایه‌ای طول عمر مانند تقویت عملکرد ایمنی، پاسخ و تعمیر مؤثر DNA، کنترل دقیق چرخه سلولی و نگهداری ژنوم در میان تمام گونه‌های طولانی‌عمر مشترک است و تحت تنظیم سازگاری قرار دارد، اما عوامل اصلی مؤثر، سازگاری‌های خاص گونه‌ای به زیستگاه‌های اکولوژیکی خودشان هستند، به‌ویژه در محیط‌های شدید.

ارتباط بین سازگاری و افزایش طول عمر
توانایی یک ارگانیسم برای بقا در یک اکوسیستم خاص به‌دلیل تغییرات در رفتار، فیزیولوژی، مورفولوژی و پاسخ ژنتیکی آن، سازگاری نامیده می‌شود. سازگاری اکولوژیکی به‌طور قوی زیرساخت افزایش طول عمر در خط‌سیرها و گونه‌هایی است که طول عمر طولانی مشاهده شده است، علیرغم تفاوت‌های زیست‌محیطی، مورفولوژیکی و پیچیدگی گونه‌ها. به‌طور پیش‌بینی‌شده، تمام گونه‌های طولانی‌عمر مرگ‌ومیر برون‌زا کمی دارند به‌دلیل طبیعت زیستگاهشان یا مکانیزم‌هایی برای فرار از شکارچیان و خطرات قریب‌الوقوع تکامل داده‌اند (Harvey and Purvis, 1999). برای مثال، خفاش‌ها و پرندگان پرواز قدرتمندی تکامل داده‌اند تا غذا جستجو کنند و از شکارچیان و شرایط آب و هوایی نامساعد فرار کنند، که در نتیجه مرگ‌ومیر برون‌زا را کاهش می‌دهد (Munshi‑South and Wilkinson, 2010). موش‌خرم‌های زیرزمینی حتی کمتر شکارچی دارند (Lewis and Buffenstein, 2016)، خزندگان پوسته‌دار برای محافظت در برابر شکارچیان و محیط‌های خطرناک دارند، و گونه‌هایی مانند فیل‌ها، سگان‌ها و سایر حیوانات بزرگ به‌دلیل اندازه بدنی خود شکارچی کمی دارند. انسان‌ها هوشمندانه‌اند و به‌این ترتیب محیطی محافظت‌شده ایجاد کرده‌اند که به افزایش طول عمر کمک می‌کند (Austad, 1997). با این حال، هرچند این توانایی انتظار می‌رود که به کاهش مرگ‌ومیر برون‌زا کمک کند، اما تنوع مشاهده‌شده در طول عمر یا مکانیزم‌های تنظیم طول عمر را توضیح نمی‌دهد.

گونه‌های طولانی‌عمر اکنون شناخته شده‌اند که پاسخ‌های سازگاری کارآمدی در مسیرهای اساسی که به طول عمر کمک می‌کند نشان می‌دهند، با شواهدی از نگهداری بهبود یافته ژنوم، پاسخ به آسیب DNA و تعمیر که به طول عمرشان مرتبط است (Gorbunova et al., 2014؛ Tian et al., 2019). به‌دلیل پیشرفت‌های ارزان‌قیمت در توالی‌یابی ژنوم، دسترسی به داده‌های ژنومی نشان داد که سازگاری گسترده‌ای در ژنوم‌های گونه‌های طولانی‌عمر وجود دارد که انتخاب مثبت، واریانت‌های نادر توالی و تکثیر ژنوم به سازگاری اکولوژیکی، تکامل اندازه بدن و مقاومت در برابر بیماری کمک کرده‌اند (Abegglen et al., 2015؛ Huang et al., 2019؛ Zhou et al., 2020). اگرچه مکانیزم‌های طول عمر طولانی این گونه‌ها هنوز به‌طور کامل روشن نیست، شواهد نوظهور از تجزیه و تحلیل‌های ژنومی به نقش مهم سازگاری گونه‌ها در طول عمر اشاره می‌کند (شکل 1). این بخش سازگاری‌های ارگانیسمی را در تاکسون‌های مختلف مرور می‌کند و نشان می‌دهد که چگونه انتخاب طبیعی به طول عمر این گونه‌ها از طریق پاسخ‌های سازگاری به زیستگاه‌های مختلف کمک کرده است.

سازگاری هیپوکسی می‌تواند طول عمر را ارتقا دهد
در حالی که محیط‌های مختلف می‌توانند بقا را به‌صورت پایه‌ای حمایت کنند، برخی اکوسیستم‌ها ویژگی‌های سخت‌گیرانه‌ای دارند که گونه‌های قابل‌زیست در آن‌ها را محدود می‌کند؛ مثال‌ها شامل چشمه‌های گرم، قطب شمال و کوه‌های بلند هستند. ارگانیسم‌هایی که در محیطی با اکسیژن محدود (شرایط هیپوکسی) زندگی می‌کنند، به‌عنوان مثال، با چالش‌های مداوم هیپوکسی مواجه‌اند و باید ویژگی‌های فیزیولوژیکی توسعه دهند که به بقا در چنین محیط دشواری کمک کند. سازگاری‌های تکاملی به‌طور عمده در این گونه‌ها همگرا شده‌اند تا نیاز به اکسیژن را یا با بهینه‌سازی جذب اکسیژن یا با کاهش نیاز به اکسیژن برای متابولیسم برآورده کنند (Pamenter et al., 2020). سازگاری مبتنی بر هیپوکسی شامل انتخاب بر مسیرهایی مانند متابولیسم مرکزی، تنفس سلولی، انتقال اکسیژن توسط هموگلوبین و مسیرهای فاکتور القای هیپوکسی (Simonson, 2015؛ Ding et al., 2018) می‌شود، در حالی که سایر مکانیزم‌های سازگاری در این گونه‌ها می‌توانند به فیزیولوژی گونه، تفاوت‌های اکولوژیکی، سبک زندگی و تناسب سازگاری نسبت داده شوند (Pamenter et al., 2020).

جمعیت تبت بر روی فلات تبت نمونه‌ای از جمعیت انسانی است که به شرایط هیپوکسی در ارتفاعات بالا سازگار شده است (Beall et al., 2010)؛ برعکس، موش‌خرم‌های برهنه به شرایط هیپوکسی در زیستگاه زیرزمینی سازگار شده‌اند (Fang et al., 2014b)، در حالی که گونه‌هایی مانند لاک‌پشت‌ها و سگان‌ها (مثلاً نهنگ سرپوش) به شرایط هیپوکسی متناوب سازگار شده‌اند (Keane et al., 2015؛ Tian et al., 2016). باور بر این است که سازگاری هیپوکسی به طول عمر این ارگانیسم‌ها کمک می‌کند، زیرا موارد هیپوکسی گزارش شده‌اند که طول عمر را از بی‌مهرگان تا مهره‌داران افزایش می‌دهند (Mehta et al., 2009؛ Boretto et al., 2018). فاکتور القای هیپوکسی (HIF‑1) واسطه اصلی مسیرهای پاسخ به هیپوکسی است که معمولاً در شرایط کم‌اکسیژن فعال می‌شود و تنظیم این مسیر و HIF‑1 منجر به درجات مختلفی از طول عمر شده است (Leiser et al., 2013). با این حال، HIF‑1 به‌طور قوی با انواع مختلف پیشرفت تومور مرتبط است و بیان دائمی آن هیپوکسی داخل تومور را واسطه می‌کند (Zhong et al., 1999؛ Semenza, 2010). با این وجود، HIF‑1 و مسیر پاسخ به هیپوکسی به‌عنوان مداخله‌ای قابل‌اعتماد برای افزایش طول عمر مطرح شده‌اند همان‌طور که در Caenorhabditis elegans نشان داده شده است (Mehta et al., 2009؛ Leiser et al., 2013). در یک مطالعه اخیر، موش‌هایی که به هیپوکسی مزمن [11.8 % O₂ جوی] به مدت 32 روز معرض شدند، الگوهای بیان ژنی نشان دادند که مشابه مداخلات شناخته‌شده طول عمر از جمله محدودیت کالری است (Tyshkovskiy et al., 2019)؛ این نشان می‌دهد که مکانیزم‌های کنترل طول عمر ممکن است بر روی ژن‌ها و مسیرهای مرتبط همگرا شده و هنگام تنظیم توسط مداخلات طول عمر رفتار مشابهی نشان دهند (Tyshkovskiy et al., 2019). هیپوکسی احتمالاً می‌تواند اثرات مخرب مسیرهای مرتبط با پیری را خنثی و جبران کند. همان‌طور که اخیراً کشف شده، ساکن‌های تبت بر روی فلات تبت طول عمر طولانی‌تری نسبت به هر منطقه دیگری در چین دارند (Li et al., 2017). تنوع ژنتیکی نشان‌دهنده تکامل سریع، به‌طور قابل‌توجهی در ژن‌های مرتبط با پیری نسبت به سایر ژن‌ها در تبت‌ها نسبت به جمعیت هان بالاتر بود؛ این مطالعه همچنین ارتباط منفی معناداری بین ژن‌های بیان‌شده تحت هیپوکسی و در طول پیری یافت (Li et al., 2017). مشابه طول عمر القاشده توسط هیپوکسی در مدل‌های ارگانیسمی، شرایط هیپوکسی ژن‌های مرتبط با طول عمر را که معمولاً در طول پیری کاهش می‌یابند، فعال می‌کند (Kim et al., 2011؛ Li et al., 2017). همان‌طور که انتظار می‌رفت، ژن‌ها و مسیرهای مرتبط با هیپوکسی تحت انتخاب قوی بر فلات تبت هستند (Yi et al., 2010؛ Xu et al., 2011؛ Basang et al., 2015). رویدادهای منجر به به‌دست‌آوردن این سازگاری منحصر به‌فرد هنوز نامشخص است، اما گمان می‌شود که سازگاری به ارتفاع بالا در میان تبت‌ها ممکن است از طریق انتگراد از DNA دنیسوان (Denisovan) که در میانهٔ پلایستوسن، حدود 50 000 سال پیش ساکن فلات بود، منتقل شده باشد (Huerta‑Sánchez et al., 2014؛ Chen et al., 2019).

در موش‌خرم برهنه (NMR)، سازگاری به هیپوکسی زیرزمینی یکی از محورهای اصلی در مطالعه مکانیزم‌های مولکولی است که طول عمر آن را پشتیبانی می‌کند. موش‌خرم‌های برهنه و سایر موش‌خرم‌های زیرزمینی با طول عمر طولانی الگوی مشابهی از محدودیت سازگاری در ژنوم‌ها و ساختار فیزیولوژیکی خود دارند که به سازگاری به حفره‌های زیرزمینی کمک کرده‌اند، در مقایسه با پستانداران غیر‑زیرزمینی (Bennett and Faulkes, 2000؛ LaVinka et al., 2009). برای مثال، تغییرات گسترده‌ای در باقی‌مانده‌های اسید آمینهٔ آرژیناز 1 (ARG1) که در چرخهٔ اوره فعالیت می‌کند، مشاهده شد و فعالیت بالای ARG1 به برخی بیماری‌ها از جمله سرطان انسانی مرتبط شده است (Fang et al., 2014b؛ Caldwell et al., 2018). بیان بالاتر ژن‌های مرتبط با هیپوکسی، تعمیر DNA و پروتئین‌های گلوبین در تمام موش‌خرم‌های زیرزمینی و همچنین ساکنان ارتفاعات بالا که برای سازگاری به هیپوکسی ارزیابی شدند، مشاهده شد (Fang et al., 2014a,b). سازگاری به هیپوکسی هیپوترمی و هیپو‑متابولیسم را القا می‌کند که نشانه‌های فیزیولوژیکی مشابه به گونه‌های هابیتاسیون و حیوانات تحت محدودیت کالری هستند و با طول عمر طولانی مرتبط‌اند (Lewis et al., 2018). به‌طور مشابه، موش‌هایی که در مدل محیط طبیعی NMR (محیط هیپوکسی‑هایپرکاپنیک) معرض شدند، کاهش معناداری در دمای بدن و نرخ متابولیسم نشان دادند که مشابه در موش‌های تحت محدودیت کالری و موش‌های جهش‌یافته مشاهده شده است (Conti et al., 2006؛ Tolstun et al., 2020). تغییرات قابل‌توجهی در بیان ژن‌های مرتبط با استرس مشاهده نشد، در حالی که بهبود شتاب‌دار در بهبود زخم نیز نشان داده شد (Tolstun et al., 2020).

دستکاری تجربی مکانیزم‌های سازگاری در مسیرهای کلیدی مرتبط با پیری منجر به افزایش طول عمر مشابه شد، اگرچه گاهی با اثرات پلئوتروپی منفی یا اپیستازیس در مدل‌های ارگانیسمی همراه بود (Mehta et al., 2009). مطالعات هیپوکسی در روتیفر Brachionus manjavacas، یک بی‌مهرگان آبزی مناسب برای مطالعات پیری، نشان داد که طول عمر به‌متوسط 107 % افزایش می‌یابد وقتی به‌طور مستمر در شرایط 1.6 % O₂ جوی قرار می‌گیرد. این شرایط هیپوکسی در این ارگانیسم موفقیت تولیدمثلی را دو برابر کرد و محافظت سیتوپروتکتیو در برابر استرس فراهم کرد (Snell et al., 2019). این مشاهده از مطالعات قبلی بر روی جوامع روتیفر و سازگاری آن‌ها به شوری بالا و اکسیژن کم حمایت می‌کند (Esparcia et al., 1989). در C. elegans، افزایش طول عمر هم در حیوانات وحشی و هم جهش‌یافته که در 1 % O₂ جوی معرض شدند گزارش شد (Honda et al., 1993)، در حالی که در Drosophila، طول عمر بزرگسالان تحت شرایط هیپوکسی متوسط (10 kPa) افزایش یافت (Rascón and Harrison, 2010). استرس القاشده توسط هیپوکسی در C. elegans به‌وسیله تنظیم مسیر HIF‑1 به طول عمر افزوده مرتبط شد (Leiser et al., 2013) و از دست رفتن عملکرد VHL‑1 (von Hippel‑Lindau 1) که HIF‑1 را منفی تنظیم می‌کند، منجر به افزایش معنادار طول عمر در C. elegans شد (Mehta et al., 2009). تحت رژیم‌های مختلف محدودیت غذایی، با این حال، هیپوکسی مزمن و فعالیت HIF‑1 باعث کاهش طول عمر در Drosophila و C. elegans به‌توالی شد (Vigne and Frelin, 2006؛ Chen et al., 2009). به‌عنوان یک نکته، پاسخ هیپوکسی در گونه‌های حساس به هیپوکسی مانند بسیاری از مدل‌های ارگانیسمی انتظار می‌رود که با آن‌گونه‌های مقاوم به هیپوکسی که در طبیعت سازگار شده‌اند متفاوت باشد. با این حال، تجزیه و تحلیل فیلوژنتیکی رسمی برای ارزیابی پاسخ پرو‑طول عمر هیپوکسی مورد نیاز است. به‌طور کلی، این مشاهدات اهمیت HIF‑1 و مسیر پاسخ به هیپوکسی را برای تنظیم طول عمر برجسته می‌کند. ما از مکانیزم‌های مقاومتی مؤثر در برابر سرطان در NMR (Seluanov et al., 2018) استنتاج می‌کنیم که سازگاری به شرایط هیپوکسی به سرکوب فعالیت‌های پرو‑سرطانی HIF‑1 و مسیر پاسخ به هیپوکسی کمک می‌کند و در نتیجه طول عمر را افزایش می‌دهد. به‌طور کلی، سازگاری به هیپوکسی به طول عمر کمک می‌کند، اگرچه به‌صورت پیچیده (Chen et al., 2009؛ Zhou et al., 2011؛ Leiser et al., 2013)، همان‌طور که در جمعیت تبت، موش‌خرم‌های برهنه و انواع مختلف مدل‌های ارگانیسمی مشاهده می‌شود.

سازگاری مرتبط با سبک زندگی آبزی و افزایش طول عمر
مشابه محیط زمینی هیپوکسی، مناطق قطبی آرکتیک و آنتارکتیک برای بسیاری از ارگانیسم‌ها نامطلوب هستند، اما برخی از طولانی‌ترین مهره‌داران روی زمین را در خود جای داده‌اند. آرکتیک با دماهای بسیار پایین، شوری و منابع محدود مشخص می‌شود که به‌طور عمده نوع حیواناتی را که می‌توانند در چنین محیط دشواری سازگار شوند، تحت تأثیر قرار می‌دهد (Gradinger, 2001). حیوانات این منطقه سازگاری‌های فیزیولوژیکی، رفتاری و فیزیکی برای مقابله با این شرایط شدید تکامل داده‌اند (Blix, 2016). گونه‌هایی مانند نهنگ سرپوش (Balaena mysticetus, BHW) و کوسه‌های گرینلند (Somniosus microcephalus) از میان طولانی‌ترین مهره‌داران با حداکثر طول عمر بیش از 200 سال هستند، که گونهٔ دوم گمان می‌شود بتواند به سنی بالای 300 سال برسد (George et al., 1999؛ Nielsen et al., 2016). این گونه‌ها به‌خوبی مورد مطالعه قرار نگرفته‌اند، اما سازگاری، عمدتاً تحت تأثیر دما، رژیم غذایی و متابولیسم، به طول عمر در سگان‌ها کمک کرده است (Keane et al., 2015).

اندازه بزرگ بدن در این گونه‌ها همراه با مکانیزم‌های پیشرفته دفاعی در برابر سرطان، سرکوب‌کننده‌های تومور مؤثر و در نتیجه خطر کم سرطان در طول زندگی است؛ این نشان می‌دهد که تعامل قوی بین مکانیزم‌های مولکولی که سرکوب تومور، اندازه بزرگ بدن و طول عمر را زیرساخت می‌کنند (Caulin and Maley, 2011؛ Caulin et al., 2015؛ Nunney et al., 2015؛ Wensink, 2016). این اندازه بزرگ بدن در سگان‌ها تحت فشار انتخابی قوی آبزی ناشی از تنظیم دمایی، کارایی تغذیه و نرخ متابولیسم حفظ می‌شود (Gearty et al., 2018؛ Goldbogen et al., 2019). BHWها فیلترغذایی هستند و به طعمه‌های کوچک فراوان و رژیم غذایی غنی از چربی دسترسی دارند؛ آن‌ها ذخایر چربی (بلبر) بسیار بالایی دارند و تجمع لِپتین بالایی نشان می‌دهند (Ball et al., 2017؛ Jiménez‑Cortegana et al., 2021). این می‌تواند تا حدی توضیح‌دهندهٔ تکامل اندازه بدن بسیار بزرگ و خطر کم سرطان در این گونه باشد (Goldbogen et al., 2019). هر دو کوسهٔ گرینلند و BHW دوره‌های هیپوکسی متناوب در طول غواصی عمیق تجربه می‌کنند و سازگاری به چنین شرایط کم‌اکسیژن به طول عمر در گونه‌های زمینی نسبت داده شده است. کوسهٔ گرینلند، همانند تمام گونه‌های طولانی‌عمر، محافظت آنتی‌اکسیدانی استثنایی ندارد (Costantini et al., 2017) اما نرخ متابولیسم بسیار پایینی دارد و همچنین نیازهای انرژی روزانه کمی دارد (Ste‑Marie et al., 2020). ژنوم BHW شامل ویژگی‌های سازگاری است که از طریق تکثیر ژن و انتخاب حفظ شده‌اند، در حالی که ژن‌های مرتبط با بیماری و حساسیت به سرطان از طریق پسیودوژن‌سازی و از دست رفتن کامل ژن حذف شده‌اند. این با گزارش‌های اخیر انتخاب مثبت و تکثیر گسترده ژن‌های سرکوب‌کننده تومور در سگان‌ها هم‌راستا است؛ به‌نظر می‌رسد اندازه بزرگ بدن در این شاخه با انتخاب قوی در مسیرهای سرکوب تومور همبستگی دارد (Tollis et al., 2019؛ Tejada‑Martinez et al., 2021). این ژن‌ها در طیف وسیعی از انواع تومور، متابولیسم، تکثیر سلولی و مسیرهایی که معتقدند طول عمر حیوانات را تنظیم می‌کنند، نقش دارند.

شواهد حاصل از توالی‌یابی ژنوم و تجزیه و تحلیل‌های مقایسه‌ای ژنوم نشان داد که جایگزینی‌های اسید آمینه‌ای منحصر به‌فردی در ژنوم نهنگ سرپوش وجود دارد که با سازگاری‌های اکولوژیکی، مقاومت در برابر بیماری و سرطان مرتبط است (Keane et al., 2015). برای مثال، ژن‌های ERCC1 و HDAC1 دارای باقی‌مانده‌های اسید آمینه‌ای منحصر به‌فرد هستند، در حالی که PCNA ممکن است تحت انتخاب در نهنگ سرپوش قرار گرفته باشد؛ این ژن‌ها به ترتیب به مسیرهای تعمیر DNA و تنظیم ساختار کروماتین مرتبط هستند (Gillet and Schärer, 2006). علاوه بر این، یک جهش خاص در ژن پروتئین جداساز 1 (UCP1) در نهنگ سرپوش مشاهده شد که احتمالاً به سازگاری مولکولی در تنظیم دمایی و متابولیسم انرژی کمک می‌کند همان‌طور که قبلاً در موش‌خرم برهنه مشاهده شد (Kim et al., 2011؛ Keane et al., 2015). چندین ژن که در مسیرهای متابولیسم و تحمل هیپوکسی نقش دارند، از جمله اینسولین و mTOR، تحت انتخاب سازگاری در شاخه‌های سگان هستند (Tian et al., 2016؛ Nam et al., 2017؛ Derous et al., 2021)؛ این مسیرها برای طول عمر طولانی ضروری هستند و نقش مهمی در متابولیسم و سازگاری اکولوژیکی ایفا می‌کنند.

در مقایسه با سایر پستانداران، ژن‌های متفاوت بیان‌شده (DEGs) در کبد نهنگ سرپوش از گلوکونئوژنز به‌عنوان مکانیزم سازگاری به رژیم غذایی پرچرب حمایت می‌کند (Berge et al., 2012). کاهش بیان ژن GRB14 بر عملکرد مسیر سیگنالینگ اینسولین/IGF1 تأثیر می‌گذارد و همچنین به‌عنوان سپری در برابر بیماری‌های مزمن مرتبط با رژیم غذایی عمل می‌کند، در حالی که بیان بالاتر ژن CITED2 شبیه به محدودیت کالری است (Carré et al., 2008؛ Sakai et al., 2012)، که نشان می‌دهد این ژن‌ها از طریق متابولیسم چربی و گلوکز به تنظیم طول عمر کمک می‌کنند (Wang et al., 2014). DEGs کبدی همچنین تحمل بالاتر به هیپوکسی و تعمیر DNA بهبود یافته را که می‌توان به‌عنوان مکانیزم‌های سازگاری به زیستگاه آرکتیک در نظر گرفت، پشتیبانی می‌کند (Seim et al., 2014). علاوه بر این، 53 DEG در کلیه مشاهده شد که عملکردهای آن شامل حفظ یکپارچگی ژنوم و سرکوب تومور است که ممکن است در برابر تغییرات مرتبط با سن در BHW محافظت کند. تغییرات اسید آمینه‌ای منحصر به‌فرد در چندین پروتئین نیز شناسایی شد و شواهدی از انتخاب مثبت در ژن‌های اساسی با نقش در سرطان، مانند MTUS1، GSK3A، PRUNE و CYFIP1 (Seim et al., 2014؛ Ma and Gladyshev, 2017) وجود دارد. به‌طور کلی، طول عمر این گونه‌های آبزی با سازگاری اکولوژیکی که توسط محدودیت‌های انتخابی بر اندازه بدن، ژنوم و فیزیولوژی گونه هدایت می‌شود، هم‌راستا است.

تنظیم متابولیک و افزایش طول عمر
پرندگان یک کلاس موفق از مهره‌داران با ویژگی‌های طول عمر فراگیر و متوسط سنی هستند که از اکثر پستانداران زمینی با اندازه مشابه پیشی می‌گیرد (اگرچه استثنای کمی وجود دارد). بر اساس نظریه تکاملی پیری، توانایی پرواز آن‌ها را از مرگ‌ومیر غیرپیری محافظت کرده است (Pomeroy, 1990) و در نتیجه به طول عمر منجر شده است (Austad and Fischer, 1991). به‌نظر می‌رسد مکانیزم سازگاری واضحی که می‌تواند به تنهایی طول عمر طولانی پرندگان را توضیح دهد وجود نداشته باشد، اما توانایی پرواز و سرگردانی، و زندگی در درختان در این کلاس و سایر کلاس‌های مهره‌دار، گمان می‌شود که به طول عمر آن‌ها کمک کند (Partridge and Barton, 1993؛ Holmes and Austad, 1994؛ Moorad and Promislow, 2010؛ Shattuck and Williams, 2010)، اگرچه سازگاری‌های سلول‌محافظ به پرندگان از آسیب بافتی ناشی از ضایعات متابولیکی محافظت می‌کند (Holmes et al., 2001). پرواز قدرتمند طول عمر پرندگان زنده را با کمک به فرار سریع از شکارچیان، بیماری‌ها، قحطی و سایر خطرات محیطی حمایت می‌کند، همان‌طور که در پرندگان که سازگاری‌های بیوشیمیایی برای مقابله با نرخ متابولیسم شدید در پرواز توسعه داده‌اند و همچنین پیامدهای مخرب محصولات متابولیکی را سرکوب می‌کنند (Munshi‑South and Wilkinson, 2010). ویژگی‌های طول عمر در پرندگان شامل سازماندهی اجتماعی و توانایی‌های شناختی همان‌طور که در طوطی‌ها مشاهده می‌شود (Wirthlin et al., 2018) و سن‌سختی کم همراه با موفقیت تولیدمثل بالا در سنین پیشرفته است (Partridge and Barton, 1993). پرندگان همنشین، طوطی‌ها، پرندگان دریایی و پرندگان آوازخوان چندین گونه هستند که به‌صورت مستقل طول عمر را از طریق ویژگی‌های سازگاری منحصر به‌فرد و مشترک تکامل داده‌اند (Holmes and Austad, 1995).

مشابه پرندگان، خفاش‌ها قادر به پرواز قدرتمند هستند و می‌توانند طولانی‌ترین پستانداران را زمانی که بر وزن بدن تنظیم می‌شوند، در نظر بگیرند؛ حداکثر طول عمر خفاش‌ها می‌تواند 3.5 برابر پستانداران غیرپروازی باشد (Wilkinson and South, 2002؛ Wilkinson and Adams, 2019). با پرواز قدرتمند و اینکه تنها پستاندارانی هستند که می‌توانند این کار را انجام دهند، خفاش‌ها توانسته‌اند مرگ‌ومیر برون‌زا را با پرواز از محیط‌های خطرناک و شکارچیان کاهش دهند (Pomeroy, 1990؛ Partridge and Barton, 1993). سایر سازگاری‌هایی که به طول عمر خفاش‌ها کمک می‌کنند شامل هابیتاسیون، استراحت در غارها و تورپور است (Jürgens and Prothero, 1987؛ Wilkinson and South, 2002). مطالعات مقایسه‌ای نشان دادند که سن‌سختی افراطی حداقل چهار بار در خفاش‌ها تکامل یافته است و این چهار گروه شامل Myotis، خفاش‌های اسب‌دندانه (Rhinolophus)، خفاش‌های گوش‌بلند (Plecotus) و خفاش‌های خون‌آشام (Desmodus rotundus) می‌شوند. تمام این خط‌سیرها توانایی هابیتاسیون را دارند، به‌جز خفاش‌های خون‌آشام که می‌توانند در فواصل تغذیه تورپور داشته باشند (McNab, 1969؛ Wilkinson and Adams, 2019). خفاش‌های خون‌آشام همچنین رفتار اجتماعی همکارانه و الگوی اشتراک غذا دارند که احتمال گرسنگی هم‌نشینان را که قادر به تأمین غذا نیستند، کاهش می‌دهد (Carter and Wilkinson, 2013؛ Carter et al., 2017). نقش هابیتاسیون در طول عمر خفاش‌ها مورد مناقشه. در حالی که Herreid (1964) گزارش داد که تفاوت قابل‌توجهی در طول عمر بین خفاش‌های هابیتاسیون‌دار و غیره‌ابیتاسیون‌دار مشاهده نشد، Wilkinson و South (2002) افزایش معنادار طول عمر را پس از هابیتاسیون گزارش کردند. با این حال، هر دو گونه هابیتاسیون‌دار و غیره‌ابیتاسیون‌دار می‌توانند بسیار طولانی‌تر از سایر پستانداران با اندازه بدن مشابه زندگی کنند (Wilkinson and Adams, 2019). هابیتاسیون خطر مرگ‌ومیر توسط شکارچیان و خطر گرسنگی را کاهش می‌دهد؛ همچنین نرخ متابولیسم را پایین می‌آورد و دمای بدن را کاهش می‌دهد (Nagel and Nagel, 1991؛ Wilkinson and South, 2002؛ Wilkinson and Adams, 2019). کاهش نرخ متابولیسم در طول هابیتاسیون نیز انتظار می‌رود که تجمع ضایعات متابولیکی که می‌تواند باعث آسیب سلولی شود را کاهش دهد. علاوه بر این، تجلیات فیزیولوژیکی هابیتاسیون در خفاش‌ها مشابه آنچه در محدودیت کالری در جونده‌ها مشاهده می‌شود، شامل کاهش گلوکز خون و اینسولین، کاهش فعالیت آنزیم‌های گلیکولیتیک، افزایش سنتز پروتئین و دفاع‌های آنتی‌اکسیدانی قوی است (Walford and Spindler, 1997؛ Masoro, 2000).

پرواز دلیل اصلی نرخ متابولیسم بالا در خفاش‌ها و پرندگان است (Munshi‑South and Wilkinson, 2010). به‌خودی، پرواز استراتژی کارآمدی است اما هزینه‌بر نسبت به سایر اشکال جابجایی در مهره‌داران (Norberg, 2012). پرواز نیاز به نرخ متابولیسم بسیار بالایی دارد که سه تا پنج برابر پستانداران غیرپروازی است، که پرواز را به ویژگی پرهزینه انرژی تبدیل می‌کند (Speakman and Thomas, 2003). با این نرخ متابولیسم بالا، ممکن است انتظار داشته باشیم که خفاش‌ها و پرندگان نرخ جهش بالاتری داشته باشند و در نتیجه عمر کوتاه‌تری داشته باشند (Goyns, 2002؛ Ruf and Geiser, 2015). توانایی برخی گونه‌های خفاش برای کاهش روزانهٔ نرخ متابولیسم، یعنی ورود به حالت تورپور، می‌تواند به‌طور قابل‌توجهی به طول عمر خفاش‌ها کمک کند. گونه‌های خفاش کوچک‌بدن عمدتاً در مناطق معتدل یافت می‌شوند و می‌توانند کاهش تقریباً مطلق (99 %) در نرخ متابولیسم در حالت تورپور کم‌انرژی را حفظ کنند (Ruf and Geiser, 2015). خفاش‌ها همچنین توانایی حفظ انرژی مصرفی را با کاهش ضربان قلب از 900 ضربه در دقیقه در پرواز به 200 ضربه در دقیقه در حالت استراحت دارند، که در نتیجه مصرف انرژی روزانه را 10 % کاهش می‌دهد (O’Mara et al., 2017). آسیب اکسیداتیو ناشی از رادیکال‌های واکنش‌پذیر اکسیژن (ROS) به‌دلیل نرخ متابولیسم بالا ممکن است عاملی برای پیری باشد، اما نتوانسته است طول عمر طولانی پرندگان و خفاش‌ها را توضیح دهد (Brunet‑Rossinni, 2004؛ Montgomery et al., 2012؛ Xia and Møller, 2018).

بخش‌های منحصر به‌فرد حذف و کاهش نواحی بین‌ژنومی در پرندگان و همچنین در خفاش‌ها، نزدیکی ژن‌ها در ژنوم‌ها را پشتیبانی می‌کند که به بیان سریع و تنظیم مجموعه‌های خاصی از ژن‌های مورد نیاز برای متابولیسم در پرواز کمک می‌کند (Zhang and Edwards, 2012). علاوه بر این، امکان هم‌تکامل ژن‌ها و همچنین هم‌تنظیمی بین پرواز قدرتمند و متابولیسم در پرندگان وجود دارد، زیرا ژن‌های متعدد مرتبط با هر دو مکانیزم تحت انتخاب مثبت قرار گرفته‌اند (Zhang et al., 2014). مکانیزم‌هایی که پرندگان و خفاش‌ها از اثرات مخرب ناشی از نرخ متابولیسم بالا فرار می‌کنند، به‌طور کامل درک نشده‌اند. ژن NRF2 پاسخ آنتی‌اکسیدانی در متازواها را با فعال‌سازی زنجیره‌ای از ژن‌های مسئول حفاظت سلولی و عملکردهای متابولیک تنظیم می‌کند (Yamamoto et al., 2018). در غیاب استرس اکسیداتیو، KEAP1 NRF2 را برای تجزیه هدف می‌گیرد و سطح بیان کم NRF2 را در سلول حفظ می‌کند. جالب است که ژن KEAP1 که در تمام متازواها حفظ شده است، در خط‌سیر منجر به Neoaves (پرندگان مدرن) تجزیه شده است. از دست رفتن عملکرد KEAP1 به این معنی است که NRF2 در Neoaves هدف تجزیه نیست و به‌طور دائم در پرندگان بیان می‌شود. این به‌عنوان یک مکانیزم سازگاری در نظر گرفته می‌شود که سلول‌ها و بافت‌ها را در برابر آسیب ناشی از ROS در طول متابولیسم افزایش‌یافته محافظت می‌کند (Castiglione et al., 2020). به‌طور مشابه، بیش‌عبور NRF2 و کاهش KEAP1 طول عمر را در C. elegans و Drosophila افزایش داد (Sykiotis and Bohmann, 2008؛ Tullet et al., 2017)، در حالی که آنزیم‌های متابولیزه‌کننده زنو‌بیوتیک که هدف‌های پایین‌دست NRF2 هستند، پس از مداخله محدودیت کالری در موش‌ها بالا رفتند (Tyshkovskiy et al., 2019). چندین ژن و مسیر مرتبط با آسیب DNA و تعمیر، تنظیم چرخه سلولی و مسیرهای متابولیک در طوطی‌ها، کرگدن‌های تاج‌دار قرمز و سایر پرندگان طولانی‌عمر تحت فشار انتخابی قرار گرفته‌اند (Lee et al., 2020). به‌طور جالب، ژن SOD3 تحت انتخاب مثبت در طوطی‌ها، کرگدن تاج‌دار قرمز، شترمرغ و سایر پرندگان طولانی‌عمر قرار گرفته است (Wirthlin et al., 2018؛ Lee et al., 2020) که نشان می‌دهد پرندگان ممکن است پاسخ سازگاری مشابهی برای مقابله با هزینهٔ نرخ متابولیسم بالا توسعه داده باشند. با این حال، صرف‌نظر از نرخ‌های متابولیسم خاص گونه‌ها، حیوانات با طول عمر طولانی معمولاً تولید ROS کمی در میتوکندری دارند (Barja, 1999).

تغییرات ناشی از دما و افزایش طول عمر
سوسمارها به‌طور کلی طول عمر طولانی دارند و شامل گونه‌هایی هستند که در طبیعت سن‌سختی ناچیزی نشان می‌دهند و به‌مجموعه‌ای از محیط‌ها سازگار شده‌اند. تواتارا (Sphenodon punctatus) گونه‌ای از سوسمارهاست که طول عمر افراطی همراه با موفقیت تولیدمثل دارد و می‌تواند به‌مراتب بیش از 100 سال زندگی کند. این ممکن است گونه‌ای با کمترین نرخ رشد در میان سوسمارها باشد (Cree, 2014). دمای بهینه بدن تواتارا بین 16 تا 21 °C است و این حیوان در دماهای زیر 5 °C نیز فعال می‌ماند. این سازگاری دمایی غیرعادی تحت کنترل ژن‌های تنظیم‌کنندهٔ دما به نام کانال‌های پتانسیل پتانسیل گذار (TRP) قرار دارد (Nilius and Owsianik, 2011). سی و هفت ژن TRP در تواتارا شناسایی شده‌اند که بسیاری از آن‌ها تحت انتخاب مثبت هستند (Gemmell et al., 2020). همچنین تواتارا 26 ژن سلنوپروتئین دارد، یک ژن بیشتر از انسان، و 4 نسخهٔ tRNA مخصوص سلنوکستئین؛ این ژن‌ها مسئول تنظیم رداکس و از سایر عملکردها پشتیبانی می‌کنند. سازگاری به دماهای بسیار پایین، محافظت در برابر آسیب اکسیداتیو و مقاومت در برابر بیماری به‌نظر می‌رسد که به طول عمر تواتارا کمک کرده است (Gemmell et al., 2020).

لاک‌پشت‌ها گونه‌ای دیگر از سوسمارها هستند که برای سن‌سختی ناچیز مطالعه شده‌اند و شواهد تجربی نشان می‌دهد که طول عمر آن‌ها با نرخ باروری بی‌وقفه در سنین پیشرفته همراه است. گونه‌هایی مانند لاک‌پشت بلاندینگ (Emydoidea blandingii)، لاک‌پشت جعبه‌ای سه‌پای (Terrapene carolina triunguis) و لاک‌پشت رنگی (Chrysemys picta) موفقیت تولیدمثل خود را حتی در سنین پیشرفته گزارش کرده‌اند (Congdon et al., 2001, 2003؛ Miller, 2001). طول عمر در لاک‌پشت‌ها شامل سازگاری‌های مقابله با شرایط شدید بیشتر از هر مهره‌دار زمینی دیگر است و به‌دقت می‌توان آن را با موش‌خرم‌های برهنه مقایسه کرد. برای مثال، لاک‌پشت‌های حوضچه‌ای (Trachemys scripta) می‌توانند در شرایط سرما شدید بدون حضور اکسیژن زنده بمانند و به‌طور کامل به گلیکولیز آن‌اکسیک برای هفته‌ها تکیه کنند (Lutz et al., 2003). میتوکندری‌های مغز Trachemys scripta پس از دو هفته مواجهه با آناکسی، تحمل بالایی نسبت به آناکسی مزمن نشان دادند که نشان می‌دهد لاک‌پشت‌ها مکانیزم‌های داخلی مؤثری برای سوئیچ بین شرایط نوراکسیا و آناکسی برای تنظیم عملکردهای متابولیک تکامل داده‌اند (Pamenter et al., 2016؛ Bundgaard et al., 2019). Trachemys scripta سطوح بالایی از پروتئین‌های سیتوپروتکتیو در بافت‌ها به‌کار می‌گیرد، مقاومت بالایی در برابر استرس دارد و متابولیسم کم‌تحرکی را حفظ می‌کند (Willmore and Storey, 1997؛ Krivoruchko and Storey, 2010)؛ علاوه بر این، لاک‌پشت‌ها غلظت بالاتری از اسید اسکوربیک در مغز دارند که دو برابر مقدار موجود در قشر مغز پستانداران است (Rice et al., 1995). این مکانیزم‌های فوق‌العادهٔ تحمل آناکسی احتمالاً نقش مهمی در طول عمر این گونه‌ها ایفا می‌کند، زیرا معمولاً موجودات این‌چنینی برای غلبه بر محدودیت‌های اکولوژیکی سازگاری‌های خاصی به‌دست می‌آورند (Söti and Csermely, 2007).

تنظیم دما بخش جدایی‌ناپذیر متابولیسم حیوانات است. با این حال، مکانیزم‌های سازگاری که تنظیم دما و متابولیسم در فیل‌ها را تنظیم می‌کنند هنوز به‌طور کامل درک نشده‌اند و هنوز برای ارتباط احتمالی با طول عمر و پیری فیل‌ها ارزیابی نشده‌اند. آنچه می‌دانیم این است که فیل‌ها در آب و هوای گرم زندگی می‌کنند که دمای محیطی اغلب از دمای بدن آن‌ها فراتر می‌رود (Mole et al., 2016). با عدم وجود غدد عرق، یکی از مکانیزم‌های از دست دادن حرارت در این گونه، رفتار سازگاری‌پذیر تکان دادن گوش‌های بزرگ است، اما مکانیزم ژنتیکی انتقال حرارت به‌خوبی شناخته نشده است (Wright and Luck, 1984؛ Robertshaw, 2006). با این حال، فیل‌ها ممکن است مکانیزم‌های حسگر دما را برای سازگاری با ترمودینامیک زیستگاه خود از طریق کانال یونی TRPM8، که به‌عنوان گیرندهٔ پتانسیل گذار ملستاتین 8 نیز شناخته می‌شود و در مکانیزم‌های گیتینگ دما نقش دارد، تکامل داده باشند. یک نقطهٔ تغییر تک‌نقطه‌ای در موقعیت 919 در دامنهٔ حفرهٔ TRPM8 فیل پیشنهاد شده است که یا به‌عنوان سایت تنظیمی برای حسگرهای دما عمل می‌کند یا شامل باقی‌مانده‌های حسگر دما به‌صورت همزمان پخش‌شده است (Yang et al., 2020). مطالعات قبلی مکانیزم‌های ذخیره‌سازی حرارت دیورنی را شناسایی کرده‌اند که مسئول تنظیم نوسان حرارتی روزانه به‌عنوان مکانیزم اصلی تنظیم حرارتی در حیوانات بزرگ از جمله فیل‌ها هستند. این مکانیزم، که به‌عنوان هتروترمی نیز شناخته می‌شود، در میان حیوانات بزرگ صحرایی مانند شتر و اوریكس عربی رایج است و استراتژی سازگاری است که هم انرژی و هم آب را در آب و هوای گرم و خشک حفظ می‌کند (Elder and Rodgers, 1975؛ Ostrowski and Williams, 2006؛ Weissenböck et al., 2012). رفتار هتروترمی مشابه در خط‌سیرهای خفاش نیز مشاهده می‌شود که ژن leptin که نقش اساسی در ترموژنز و متابولیسم انرژی دارد، تحت انتخاب مثبت قرار گرفته است (Yuan et al., 2011). با این حال، برخلاف خفاش‌ها، آیا تنظیم دمایی سازگار در فیل‌ها نقش در پیری و طول عمر افزوده دارد یا نه، سؤال باز است. شواهدی از تکامل سازگار در کمپلکس زنجیرهٔ انتقال الکترون (ETC) در فیل‌های آفریقایی شناسایی شد؛ دو ژن که کدکنندهٔ NADH دی‌هیدروژناز و ATP‑سینتاز هستند و در مسیر فسفوریلاسیون اکسیداتیو (OXPHOS) عمل می‌کنند، تحت انتخاب مثبت قرار گرفته‌اند (Finch et al., 2014). ژن‌های TP53 در فیل‌ها تکثیر شده‌اند؛ فیل‌های آفریقایی 19 نسخهٔ اضافی از ژن‌های ریتروژن TP53 (پسوژن‌ها) (TP53RTG1‑19) دارند که شواهدی از بیان آن‌ها وجود دارد (Abegglen et al., 2015؛ Sulak et al., 2016). پیشنهاد شده است که این پسوژن‌ها به کاهش بروز سرطان در این گونه‌ها کمک می‌کنند، اگرچه برای تأیید این ادعا نیاز به پژوهش‌های بیشتری است (Caulin and Maley, 2011؛ Abegglen et al., 2015). یک توضیح ممکن این است که پلوئوتروپی قهرمان، به‌طوری که ویژگی‌های طول عمر می‌تواند توسط انتخاب در برابر آسیب‌های مرتبط با سرطان رانده شود (de Grey, 2007). بنابراین، یکی از عوامل مؤثر در طول عمر افزوده در فیل ممکن است انتخاب قوی بر ژن‌های سرکوب‌کنندهٔ تومور باشد. فراتر از فعالیت‌های ضدسرطانی کلاسیک پروتئین p53، عملکردهای غیرسرطانی این پروتئین در فیل‌ها هنوز بررسی نشده است. p53 در چندین فرآیند زیستی از جمله پاسخ به استرس، سن‌سختی، تنظیم چرخه سلولی، هومئوستاز اینسولین و متابولیسم سلولی شرکت دارد (Krstic et al., 2018). به‌دلیل دامنهٔ وسیعی از عملکردهای p53 و نقش نوظهور آن در متابولیسم سلولی (Ranjan and Iwakuma, 2018)، محتمل است که تکثیر p53 نقش سازگاری در متابولیسم فیل، تنظیم دما و سازگاری زیستگاه داشته باشد.

مدل هچ‌هیکینگ سازگاری
اگرچه ما تعدادی از سازگاری‌های ژنتیکی در طبیعت که به افزایش طول عمر کمک می‌کنند بررسی کردیم، ژنتیک جمعیت‌ها فرض می‌کند که تغییرات ژنتیکی به‌سختی ثابت می‌شوند اگر این تغییرات ژنتیکی طول عمر را افزایش ندهند. با این حال، ما معتقدیم که انتخاب قوی این تغییرات را حفظ می‌کند و منجر به طول عمر طولانی در موجودات زنده می‌شود. ما پیشنهاد می‌کنیم که طول عمر افزوده به‌خودِ خود تحت انتخاب نیست، بلکه یک پدیدهٔ فرعی (محصول جانبی) از سازگاری گونه است؛ پدیده‌ای که ما آن را «مدل هچ‌هیکینگ سازگاری» می‌نامیم. ابتدا، این مدل نشان می‌دهد که یک جهش پلی‌وتروپیک جدید که یکی از اثرات آن طول عمر افزوده است، می‌تواند توسط انتخاب طبیعی به‌دلیل مزیت آن برای ویژگی دیگری ترجیح داده شود و در نتیجه ثابت شود. دوم، این مدل همچنین به جهش‌های جدید پرو‑طول عمر که در مکان‌های نزدیک (یا عملکردی) به سایت‌های آللی تحت انتخاب رخ می‌دهند، اعمال می‌شود؛ اگر یک جهش پرو‑طول عمر جدید در سایتی که به ناحیهٔ ژنومی سازگار مرتبط است ظاهر شود، انتخاب طبیعی ممکن است باعث افزایش فراوانی آللی و تثبیت این جهش پرو‑طول عمر از طریق لینکج و ارتباطات آللی شود. بنابراین، مدل هچ‌هیکینگ سازگاری پیشنهاد می‌کند که محدودیت انتخابی که بر ناحیهٔ ژنومی مرتبط با سازگاری و تناسب اعمال می‌شود، عمدتاً مسئول اثرات مفید پرو‑طول عمر غیرتصادفی است. برای مثال، الگوهای سوئپ انتخابی در نزدیکی لoci برای سازگاری به ارتفاع در جمعیت تبت گزارش شده است (Yi et al., 2010) و ارتباط بیشتری بین طول عمر و پاسخ به هیپوکسی در همان جمعیت یافت شد (Li et al., 2017). در موارد دیگر، انتخاب طبیعی ممکن است بر جهش خنثی موجود از طریق انتخاب گسترده عمل کند؛ بنابراین، اگر آلل‌های خنثی مسئول افزایش طول عمر به‌قدر کافی به آلل‌های دیگر تحت انتخاب نزدیک باشند، احتمال ترکیب مجدد کم است و به‌همراه یکدیگر در جمعیت ثابت می‌شوند. این مدل می‌تواند به‌صورت زیر خلاصه شود (شکل 2): (1) برخی تغییرات ژنتیکی سازگار می‌توانند عملکردهای دوگانه، یعنی اثرات سازگاری و طول عمر، داشته باشند. (2) یک جهش پرو‑طول عمر می‌تواند تحت انتخاب قرار گیرد و از طریق انتخاب مستقیم یا لینکج و ارتباطات آللی ثابت شود. (3) به‌همین ترتیب که یک جهش پرو‑طول عمر می‌تواند ثابت شود، یک جهش گِرونیک (پرو‑پیری) نیز می‌تواند ثابت شود و منجر به طول عمر کوتاه‌تر شود. (4) در صورتی که فشار محیطی کاهش یابد، اثرات پرو‑طول عمر ممکن است از دست بروند. بنابراین، مدل هچ‌هیکینگ سازگاری طول عمر حیوانات می‌تواند با (a) شناسایی اثرات پرو‑طول عمر تغییرات ژنتیکی که به سازگاری پاسخ می‌دهند و (b) کشف سیگنال‌های عدم تعادل لینکج (LD) بین تغییرات سازگاری و طول عمر آزمایش شود. نوآوری این مدل این است که نقش کلیدی را به چنین جایگزینی‌های نوکلئوتیدی و لoci با عملکردهای دوگانه می‌دهد. ارزیابی عملکردی و اعتبارسنجی جایگزینی‌های نوکلئوتیدی سازگار با پتانسیل پرو‑طول عمر می‌تواند پاسخ به سؤال‌های قرن‌سالی پیرامون قابلیت تکامل‌پذیری طول عمر حیوانات بدهد.

مدل هچ‌هیکینگ سازگاری طول عمر حیوانات.

رابطهٔ مدل با درک فعلی پیری
پروگرام‌سازی پیری و پیری شبه‑برنامه‌سازی
پروگرام‌سازی سلولی پیری، به‌مانند میتوپتوز، آپوپتوز و ارگانوپتوز که به‌ترتیب در سطح میتوکندری، سلول و بافت عمل می‌کنند، شامل یک رویداد خود‑حذف است (Skulachev and Longo, 2005). مدل شبه‑برنامه‌سازی، از سوی دیگر، فرض می‌کند که آسیب (پیری یا سن‌سختی) پیامد ناخواستهٔ زندگی‌دراز در برنامه‌های توسعه‌ای اولیه است، زیرا این برنامه‌ها پس از تکمیل توسعه خاموش نمی‌شوند. استدلال این است که همان مسیرهایی که توسعهٔ سوماتیک را در اوایل زندگی هدایت می‌کنند، مسئول پیری و سن‌سختی سلولی هستند؛ این استدلال توسط مثال مسیر سیگنالینگ mTOR/این‌سولین که توسعه را پشتیبانی می‌کند اما به پیری شتاب‌دار کمک می‌کند و می‌توان آن را برای افزایش طول عمر کاهش داد، پشتیبانی می‌شود (Blagosklonny, 2006, 2013؛ Wu et al., 2013). مدل شبه‑برنامه‌سازی تا حدی نظریهٔ پلی‌وتروپی مخالف را توضیح می‌دهد، به‌طوری که پیامدهای عملکرد بیش‌ازحد در سنین بعدی ناشی از فرآیندهای توسعه‌ای اولیه است و بنابراین فرآیند پیری به‌نظر می‌رسد برنامه‌ریزی‌شده است (اما واقعاً برنامه‌ریزی‌شده نیست، یعنی ژنی که با هدف ایجاد پیری تکامل یافته باشد وجود ندارد). هر دو مدل بر تعیین‌گر ژنتیکی پیری تأکید می‌کنند، به‌طوری که پیری برنامه‌ریزی‌شده و مدل شبه‑برنامه‌سازی به‌ترتیب دربارهٔ اثرات عمدی و غیرمستقیم بحث می‌کنند. ما معتقدیم که طول عمر یک محصول جانبی سازگاری از طریق هچ‌هیکینگ است. ما رویکرد ژنتیک جمعیت را برای توضیح توانایی انتخاب طبیعی در تنظیم طول عمر در حیوانات اتخاذ کرده‌ایم.

مدل متمرکز بر آسیب و مدل نقص‌پذیری پیری
این سلسله نظریه‌ها تأکید می‌کنند که پایهٔ پیری تجمع آسیب‌های مولکولی است (Medawar, 1952؛ Harman, 1956). به‌عنوان مثال، رادیکال‌های آزاد واکنش‌پذیر اکسیژن (ROS)، رادیکال‌های آزاد و سایر اکسیدان‌ها به DNA، پروتئین‌ها و سایر مولکول‌های سلولی آسیب می‌رسانند. ROS و سایر ضایعات متابولیکی محصولات مضر تولیدی هستند که به‌صورت متغیر تولید می‌شوند و عمدتاً با فعالیت‌های متابولیکی و مصرف انرژی ارگانیسم‌ها هم‌خوانی دارند. نرخ متابولیسم بالا و مصرف انرژی، همان‌طور که در پرواز مشاهده می‌شود، باید به اندازه کافی آسیب ایجاد کند تا سن‌سختی سریع را به‌وجود آورد و منجر به طول عمر کوتاه شود. این فرضیه برای پرندگان و خفاش‌ها صادق نیست. علیرغم داشتن نرخ متابولیسمی که تقریباً دو برابر پستانداران با اندازهٔ مشابه است، پرندگان پروازکننده نشانه‌های سن‌سختی سریع نشان نمی‌دهند و حداکثر طول عمرشان سه برابر پستانداران مشابه در اسارت است (Holmes and Austad, 1994؛ Munshi‑South and Wilkinson, 2010). به‌نظر می‌رسد پرندگان مکانیزم‌هایی برای محافظت در برابر اثرات مخرب متابولیسم بالا تکامل داده‌اند. ROS و سایر رادیکال‌های آزاد بدون شک آسیب و استرس اکسیداتیو ایجاد می‌کنند، اما به‌تنهایی برای رانده شدن پیری کافی نیستند. با این ایده سازگار است که شواهدی از دفاع آنتی‌اکسیدانی خاص، همان‌طور که انتظار می‌رفت، در حیوانات بسیار طولانی‌عمر نسبت به گونه‌های کوتاه‌عمر وجود ندارد (Andziak et al., 2006). منطقی است که بگوییم این آسیب اکسیداتیو، با این حال، به‌طور کلی به پیشرفت پیری کمک می‌کند (Shi et al., 2019).

مدل نقص‌پذیری، با این حال، مکانیزمی ارائه می‌دهد که پیری را به‌عنوان پیامد آسیب‌های عمدتاً غیرتصادفی توصیف می‌کند که به‌دلیل ماهیت ناقص سیستم‌های زیستی به‌وجود می‌آید (Gladyshev, 2013). یک ارگانیسم شامل اندام‌ها و انواع سلول‌های مختلف، ژنوم، پروتئین‌ها، شبکه‌های سیگنال‌دهی، ماکرومولکول‌ها و سایر ماشین‌آلات سلولی است و به‌طور جمعی فعالیت‌های فیزیولوژیکی و متابولیکی مورد نیاز برای عملکرد بهینه سیستم را انجام می‌دهند. این عملکردهای فیزیولوژیکی به‌طور ناگزیر انواع مختلفی از آسیب‌ها را تولید می‌کنند که به‌صورت کلی «دِلِتِریوم» نامیده می‌شوند (Gladyshev, 2016). وقتی این آسیب‌ها در ارگانیسم‌هایی با سلول‌ها و ساختارهای غیرقابل تجدید کامل تولید می‌شوند، انباشته می‌شوند و پیری را ایجاد می‌کنند. از آنجا که فرآیندهای تولید این آسیب‌ها تحت تنظیم ژنتیکی هستند، گونه‌های مختلف بر اساس برنامه‌های ژنتیکی خود آسیب تولید می‌کنند. از این منظر، ارتباطی زیبا بین مدل دِلِتِریوم پیری و مدل هچ‌هیکینگ سازگاری وجود دارد. در واقع، کنترل طول عمر شامل توضیحاتی دربارهٔ علت تنوع طول عمر در میان شاخه‌های مختلف موجودات و چگونگی تثبیت آن است. تمام موجودات آسیب تولید می‌کنند و همچنین مکانیزم‌هایی برای محافظت در برابر این آسیب‌ها توسعه می‌دهند. تنظیم فرآیندهای زیستی و مسیرها در حیوانات بسیار طولانی‌عمر (Moreno Santillán et al., 2021؛ Wilkinson et al., 2021) الگوهای سازگاری متفاوتی نسبت به حیوانات کوتاه‌عمر نشان می‌دهد که در آسیب‌های تولیدی آن‌ها منعکس می‌شود (Bundgaard et al., 2019؛ Kacprzyk et al., 2021). بر این اساس، تنظیم مسیرهای مرتبط در گونه‌های کوتاه‌عمر شناخته شده است که طول عمر را افزایش می‌دهد (Leiser et al., 2013). بنابراین، مشابه مدل دِلِتِریوم که در آن آسیب تجمعی در میان تاکسون‌ها متفاوت است و به تنوع در فرآیند پیری کمک می‌کند، ما معتقدیم که کنترل طول عمر سازگاری است و توسط ناهمگونی ژنتیکی هدایت می‌شود.

نظریهٔ تکاملی پیری
نظریه‌های پلی‌وتروپی مخالف و سلول‌های قابل‌صرف پیری در این معنا مرتبط هستند که آن‌ها تعادل هزینه/فایده بین توانایی تولیدمثل و طول عمر طولانی را تأکید می‌کنند. به‌طور ذاتی، تعادل هزینه/فایده در طبیعت شایع است و معمولاً به نفع باروری گونه‌ها متمایل است، که این انتظار می‌رود به‌ویژه در محیط‌های ناپایدار یا زمانی که بقا خود به‌تدریج دشوار می‌شود (Reznick et al., 2006). این تعصب در میان مهره‌داران (Marshall et al., 2017) و بی‌مهرگان (Snell and King, 1977) هم در طبیعت و هم در محیط‌های آزمایشگاهی کنترل‌شده توصیف شده است. علاوه بر این، پدیدهٔ پلی‌وتروپی مخالف به‌نظر می‌رسد که در سراسر ژنوم فراگیر باشد (Austad and Hoffman, 2018). یک مثال از این، مسیرهای mTOR و سیگنالینگ اینسولین است که مسئول توسعهٔ اوایل زندگی هستند اما به فرآیند پیری کمک می‌کنند. در حالی که مدل ما مخالف نیست، می‌توان آن را شبیه به پلی‌وتروپی دانست که فشار انتخابی بر یک لoci هر دو سازگاری و طول عمر ارگانیسم را تحت تأثیر قرار می‌دهد. علاوه بر این، مدل ما فرض نمی‌کند که تعادل هزینه/فایده بین تولیدمثل و طول عمر باید وجود داشته باشد، زیرا شواهد ژنتیکی برای تخصیص منابع و توزیع مجدد بین نگهداری سوماتیک و باروری وجود ندارد؛ در عوض، ما معتقدیم که طول عمر همراه با سازگاری می‌چرخد که می‌تواند به موفقیت کلی تولیدمثل کمک کند. لازم به ذکر است که هر دو مدل ممکن است برای تنظیم طول عمر اعمال شوند.

مدل پلی‌وتروپی پیری و سرطان
پدیدهٔ پلی‌وتروپی در موجودات زنده گسترده است به‌طوری که ویژگی‌های فنوتیپی متعدد می‌توانند به یک لoci واحد نسبت داده شوند. مدل پلی‌وتروپی قهرمان آسیب کروموزومی دو شکل اصلی آسیب ناشی از جهش‌های تصادفی DNA را پیشنهاد می‌کند؛ این آسیب‌ها می‌توانند یا به سرطان یا به پاتولوژی‌های غیرسرطانی منجر شوند (de Grey, 2007). این مدل فرض می‌کند که هرچه فشار انتخابی برای جلوگیری از مرگ‌های مرتبط با سرطان قوی‌تر باشد، احتمال بروز پاتولوژی‌های غیرسرطانی مرتبط با پیری کمتر است. بنابراین، نیروی انتخابی علیه بروز سرطان از طریق دستگاه نگهداری DNA به‌طور مستقیم از بروز پیری‌های غیرسرطانی جلوگیری می‌کند. این یک مکانیزم مقاومت در برابر سرطان است که به‌طور غیرمستقیم طول عمر را ارتقا می‌دهد؛ در واقع، مطالعات متعدد نشان داده‌اند که تعادل هزینه/فایده بین سرطان و پیری وجود دارد، همان‌طور که مسیر p53 کلاسیک نشان می‌دهد (Tyner et al., 2002؛ Yashin et al., 2009). در راستای مدل هچ‌هیکینگ ما، انتخاب می‌تواند بر لociهای غیرسرطانی برای افزایش طول عمر اثر بگذارد، زیرا فشار انتخابی بر لociهای دارای عدم تعادل لینکج (LD) وجود دارد. بنابراین، به‌نظر می‌رسد که محدودیت‌های تکاملی که برای جلوگیری از سرطان اعمال می‌شوند، همچنین بر پاتولوژی‌های مرتبط با پیری اثر می‌گذارند. با این حال، منبع انتخابی که طول عمر را افزایش می‌دهد یا پیری را کند می‌کند، انتظار نمی‌رود که صرفاً از سیگنال انتخابی که از بروز جهش‌های سرطان‌زا جلوگیری می‌کند، ناشی شود؛ بلکه احتمالاً سازگاری اکولوژیکی و ناهمگونی ژنتیکی نیز نقش مهمی ایفا می‌کنند. انتخاب طبیعی به‌خودی توسط تصادفی بودن جهش‌های DNA، واریانت‌های ژنی و تعامل پلی‌وتروپی که بین لoci یا ژن‌ها وجود دارد، محدود می‌شود؛ این پایهٔ فرضیهٔ پلی‌وتروپی مخالف است (که می‌گوید تکامل می‌تواند تعادل پلی‌وتروپی بین طول عمر و تناسب تولیدمثل را اتخاذ کند). تحت قانون سخت‌گیرانهٔ پلی‌وتروپی مخالف، بعید است که افزایش طول عمر به‌دست آید به‌طوری که پس از تولیدمثل، تجلیات مخرب جهش‌ها ظاهر شود. اما تحت پلی‌وتروپی مثبت، انتخاب برای تناسب اوایل زندگی می‌تواند به تناسب پس از تولیدمثل کمک کند و طول عمر را افزایش دهد (Maklakov et al., 2015). بنابراین، احتمال دارد که جهشی که تناسب اوایل زندگی را فراهم می‌کند و طول عمر را افزایش می‌دهد، بدون تعادل هزینه/فایده همان‌طور که در Drosophila و نِماتودها مشاهده شده است، ثابت شود (Chen and Maklakov, 2012؛ Khazaeli and Curtsinger, 2013؛ Kimber and Chippindale, 2013). در مجموع، ما استنتاج می‌کنیم که پلی‌وتروپی در ژنوم گسترده است و نقش مهمی در تعدیل تناسب گونه‌ها از طریق انتخاب دارد.

نتیجه‌گیری
پستانداران بسیار طولانی‌عمر و سایر گونه‌های مهره‌دار ممکن است ویژگی‌های طول عمر را در طول میلیون‌ها سال به‌دست آورده باشند؛ آن‌ها به‌طور مستقل محدودیت‌های اکولوژیکی را از طریق مکانیزم‌های سازگاری که به‌طور همزمان طول عمرشان را ارتقا می‌دهند، پشت سر گذاشته‌اند. الگوی فرآیند پیری و طول عمر مشاهده‌شده در سراسر درخت حیات به‌طور گسترده متفاوت است و عمدتاً توسط نیروی انتخاب طبیعی که بر ژنوم گونه‌ها تحت محیط داده‌شده اعمال می‌شود، حفظ می‌شود. تکامل سازگاری یک فرآیند غیرتصادفی است که به جهش‌های تصادفی در ژنوم وابسته است؛ این می‌تواند اهمیت واریانت‌های ژنتیکی مناسب برای رانده شدن طول عمر را توضیح دهد، که ممکن است با تناسب یا سازگاری در گونه‌های کوتاه‌عمر سازگار نباشد. مدل ما، در چارچوب ژنتیک جمعیت، مکانیزمی را توضیح می‌دهد که از طریق آن طول عمر افزوده در حیوانات طولانی‌عمر تکامل یافته و حفظ می‌شود. مدل هچ‌هیکینگ رویکردی است که حول سازگاری حیوانی به‌وسیلهٔ انتخاب طبیعی می‌چرخد. ما پیش‌بینی می‌کنیم که مدل هچ‌هیکینگ سازگاری مطالعات بسیاری را به‌وجود آورد که عناصر ژنومی تحت انتخاب طبیعی که طول عمر افزوده را در گونه‌های هدف هدایت می‌کنند، شناسایی می‌کند.

مشارکت‌های نویسندگان
XZ ایده را تصور کرد. OO پیش‌نویس مقاله را نوشت. XZ، VNG و OO پیش‌نویس را ویرایش کردند. تمام نویسندگان نسخهٔ نهایی مقاله را تأیید کردند.

تضاد منافع
نویسندگان اعلام می‌دارند که تحقیق در غیاب هرگونه رابطهٔ تجاری یا مالی که می‌تواند به‌عنوان تضاد منافع بالقوه تعبیر شود، انجام شده است. ویراستار مسئول اعلام کرده است که پیش‌تر با یکی از نویسندگان (VNG) هم‌نویسندگی داشته است.

یادداشت ناشر
تمام ادعاهای بیان‌شده در این مقاله صرفاً متعلق به نویسندگان است و لزوماً نمایانگر سازمان‌های وابستهٔ آن‌ها، یا ناشر، ویراستاران و داوران نیست. هر محصولی که ممکن است در این مقاله ارزیابی شود یا ادعایی که ممکن است توسط تولیدکننده‌اش مطرح شود، توسط ناشر تضمین یا تأیید نشده است.

تشکر و قدردانی
از Yicheng Dai برای پیشنهادهایش در پیش‌نویس اولیه مقاله تشکر می‌کنیم.

منابع مالی
این کار با حمایت بنیاد ملی علوم چین (82050002) و بنیاد علوم طبیعی پکن (JQ19022) انجام شد. VNG با گرنت‌های مؤسسه ملی پیری حمایت می‌شود.


لیست مجلات
دست‌نوشته‌های نویسنده HHS
PMC5679293

دست‌نوشته نویسنده؛ در دسترس در PMC 1 اکتبر 2018.
منتشر شده در قالب نهایی ویرایش شده به صورت:
PMCID: PMC5679293
NIHMSID: NIHMS897001
چکیده
پیری یک کاهش جهانی در عملکردهای فیزیولوژیکی است که منجر به افزایش حساسیت به بیماری‌ها و در نهایت مرگ می‌شود. طول عمر حداکثری تا 200 برابر بین گونه‌های پستانداران متفاوت است. اگرچه پیشرفت‌های قابل توجهی در شناسایی مسیرهای محافظت شده‌ای که طول عمر فردی را در ارگانیسم‌های مدل تنظیم می‌کنند، حاصل شده است، اما اینکه آیا همین مسیرها مسئول تفاوت‌های بین گونه‌ای در طول عمر هستند یا خیر، هنوز باید تعیین شود. مطالعات اخیر بین گونه‌ای شروع به شناسایی مسیرهایی کرده‌اند که مسئول تفاوت‌های بین گونه‌ای در طول عمر هستند. در اینجا، شواهد پشتیبان نقش مکانیسم‌های ضد سرطان، ماشین‌آلات ترمیم DNA، سیگنالینگ انسولین/IGF1 و پروتئوستاز را در تعیین طول عمر گونه‌ها بررسی می‌کنیم. درک مکانیسم‌های مسئول تفاوت‌های چشمگیر در طول عمر بین گونه‌ها تأثیر تحول‌آفرینی بر توسعه مداخلاتی برای بهبود سلامت و طول عمر انسان خواهد داشت.
کلمات کلیدی: طول عمر، پیری، پستانداران، زیست‌شناسی مقایسه‌ای
از ارگانیسم‌های مدل تا مقایسه‌های چند گونه‌ای
مطالعات ژنتیکی در ارگانیسم‌های مدل روش‌های متعددی برای افزایش طول عمر، از جمله محدودیت غذایی (به واژه‌نامه مراجعه کنید) [1]، حذف گیرنده انسولین یا گیرنده فاکتور رشد شبه انسولین (IGF-1) [2، 3]، حذف گیرنده هورمون رشد (GH) [4]، غده هیپوفیز قدامی آسیب‌دیده [5]، مهار مسیر هدف راپامایسین مکانیکی (mTOR) (به صورت ژنتیکی [6] یا با تجویز راپامایسین [7])، فعال‌سازی کیناز AMP (AMPK) [8]، تقویت اتوفاژی [9]، بیان بیش از حد پروتئین‌های سیرتوئین خاص [10، 11]، حذف سلول‌های پیر [12]، بیان بیش از حد فاکتور رشد فیبروبلاست-21 (FGF-21) [13]، حذف گیرنده درد TRPV1 [14] و غیره را شناسایی کرده‌اند. تا 10 برابر افزایش طول عمر می‌تواند در مدل‌های بی‌مهرگان به دست آید [15]، در حالی که در پستانداران افزایش طول عمر معمولاً بین 10 تا 20 درصد است. قابل توجه‌ترین افزایش طول عمر (64 درصد) از یک جهش منفرد در موش‌های ماده Ames dwarf به دست آمد [5]. به طور کلی، پستانداران طول عمرهایی را تکامل داده‌اند که تا 200 برابر بین گونه‌ها متفاوت است [16]. با این حال، مکانیسم‌های مسئول تفاوت‌های چشمگیر در طول عمر طبیعی هنوز یک راز است. این بررسی بر سؤالات زیر تمرکز خواهد کرد: کدام یک از مکانیسم‌های شناسایی شده در ارگانیسم‌های مدل در پستانداران کوتاه عمر و بلند عمر به طور متفاوتی تنظیم می‌شوند؟ آیا مکانیسم‌های منحصر به فردی وجود دارند که در طول عمر گونه‌های پستانداران بلند عمر نقش دارند؟
مکانیسم‌های ضد سرطان
برای دستیابی به طول عمر، گونه‌ها باید مکانیسم‌هایی را برای محافظت از خود در برابر سرطان تکامل دهند. انتخاب علیه سرطان در سنین باروری بسیار قوی است، زیرا بروز سرطان در یک ارگانیسم جوان شانس تولید مثل موفقیت‌آمیز آن را کاهش می‌دهد. با این حال، با کاهش نیروی انتخاب با افزایش سن، سرطان به عنوان یک بیماری مرتبط با سن ظاهر می‌شود. جالب اینجاست که چندین مسیر تنظیم‌کننده طول عمر که توسط مطالعات ژنتیکی در ارگانیسم‌های مدل شناسایی شده‌اند، در پیشرفت سرطان دخیل هستند، مانند سیگنالینگ GH، IGF-1، mTOR و AMPK. در واقع، بروز سرطان در موش‌های dwarf بلند عمر که سیگنالینگ GH مختل شده است، به طور قابل توجهی کاهش می‌یابد [17، 18]. جالب اینجاست که کاهش این مسیرهای پیش‌رشد هم اثر ضد سرطانی و هم اثر ضد پیری دارد، که نشان می‌دهد مکانیسم‌های طول عمر و مقاومت در برابر سرطان ممکن است حداقل در برخی موارد هم‌افزایی داشته باشند.
از نظر آماری، خطر ابتلا به سرطان در گونه‌های بزرگ و بلند عمر بیشتر است، زیرا سلول‌های بیشتری دارند و زمان بیشتری برای تجمع جهش‌هایی که منجر به تبدیل بدخیمی می‌شوند، دارند. با این حال، گونه‌هایی با طول عمر بیشتر تمایل دارند نسبت به گونه‌های کوتاه عمر، بروز سرطان کمتری داشته باشند. این پارادوکس ظاهری، که به پارادوکس پتو [19، 20] معروف است، نشان می‌دهد که گونه‌های بزرگ و بلند عمر مکانیسم‌های ضد سرطانی قوی‌تری را برای غلبه بر افزایش خطر سرطان تکامل داده‌اند. شواهد متعددی از این ادعا پشتیبانی می‌کنند. مدت‌هاست که مشخص شده است که سلول‌های موش و موش آزمایشگاهی نسبت به تبدیل بدخیمی سلول‌های انسانی حساس‌تر هستند [21]. مرگ و میر ناشی از سرطان می‌تواند در موش‌ها که طول عمر حداکثری (MLS) آن‌ها 4 سال است، به 90 درصد برسد [22]. در مقابل، موش لخت (Heterocephalus glaber) با اندازه مشابه که MLS آن 32 سال است، به ندرت به سرطان مبتلا می‌شود [23، 25، 26]، علاوه بر این، سلول‌های موش لخت در برابر تومورزایی تجربی مقاوم هستند [27، 28]. موش کور (Spalax sp.)، یکی دیگر از جوندان بلند عمر با MLS 21 سال، در برابر سرطان خودبه‌خودی و تومورزایی ناشی از مواد شیمیایی بسیار مقاوم است [29، 30]. فیل آفریقایی (Loxodonta africana) که بیش از 200000 برابر بزرگتر از موش است و تا 65 سال عمر می‌کند [16]، نرخ مرگ و میر ناشی از سرطان بسیار پایینی (4.81 درصد) دارد [31]. مطالعات اخیر که بر روی گونه‌های مقاوم به سرطان متمرکز شده‌اند، مکانیسم‌های ضد سرطانی جدید متعددی را آشکار کرده‌اند.

مهار فعالیت تلومراز سوماتیک
تلومرها ساختارهایی هستند که از تکرارهای طولانی TTAGGG در انتهای کروموزوم‌ها تشکیل شده‌اند و از آن‌ها در برابر تخریب و شناسایی شدن به عنوان شکستگی‌های دو رشته‌ای محافظت می‌کنند. تلومرها توسط یک ترانس کریپتاز معکوس خاص، تلومراز، حفظ می‌شوند. بیان تلومراز در سلول‌های سوماتیک انسان محدود است و منجر به کوتاه شدن تلومر و پیری تکراری می‌شود.
تلومرها با افزایش سن در حیوانات پیر، از جمله انسان، کوتاه می‌شوند. تلومرهای کوتاه‌تر در افراد مسن (> 60 سال) نشان‌دهنده پیش‌آگهی مرگ و میر بالاتر است [36]. همچنین گزارش شده است که تلومرها در پرندگان و پستانداران بلند عمر کندتر کوتاه می‌شوند [37، 38].
با این حال، صرف طول تلومر به طور مثبت با MLS گونه‌ها مرتبط نیست. به عنوان مثال، تلومرهای موش 10 برابر طولانی‌تر از تلومرهای انسان هستند. مطالعات انجام شده توسط گروه ما و دیگران [39، 40] نشان می‌دهد که طول تلومر و بیان فعالیت تلومراز عمدتاً توسط انتخاب برای مکانیسم‌های ضد سرطانی کارآمدتر و نه طول عمر طولانی‌تر شکل می‌گیرد. پیری تکراری ناشی از کوتاه شدن تلومر از تقسیم بی‌نهایت سلولی که در طول پیشرفت سرطان رخ می‌دهد، جلوگیری می‌کند.
گسترش ژن TP53
فیل آفریقایی بزرگترین پستاندار خشکی است و طول عمر نسبتاً بالایی (MLS 65 سال) دارد [16]. همانطور که انتظار می‌رود، سلول‌های فیل فعالیت تلومراز محدودی دارند و پیری تکراری را تجربه می‌کنند [40]. با این حال، پیری تکراری ممکن است برای مقابله با افزایش خطر سرطان به دلیل اندازه بسیار بزرگ فیل کافی نباشد. علاوه بر این، با نرخ مرگ و میر ناشی از سرطان تنها 4.81 درصد، فیل‌ها در مقایسه با انسان‌ها که نرخ مرگ و میر ناشی از سرطان به 20 درصد می‌رسد [31، 41]، به طور قابل توجهی در برابر سرطان مقاوم هستند. مطالعات ژنوم تکاملی نشان داده است که ژنوم فیل آفریقایی 20 نسخه از ژن سرکوبگر تومور TP53 را رمزگذاری می‌کند، که باعث افزایش حساسیت سلول‌های فیل به آسیب DNA و آپوپتوز تقویت شده در پاسخ به عوامل آسیب‌رسان DNA می‌شود [31، 42]. گسترش خانواده ژن TP53 ممکن است یک مکانیسم ضد سرطان و طول عمر حیاتی برای این گونه باشد.
هیالورونان با جرم مولکولی بالا
موش لخت و موش کور دو گونه جوند زیرزمینی هستند که طول عمر و مقاومت در برابر سرطان استثنایی را نشان می‌دهند [23، 29، 30]. به طرز شگفت‌آوری، هر دو گونه کوچک هستند، فعالیت تلومراز در بافت‌های سوماتیک دارند و پیری تکراری ندارند [39، 43]. بنابراین، مقاومت در برابر سرطان در این گونه‌ها به مکانیسم‌های جایگزین و مستقل از تلومر متکی است. مقاومت در برابر سرطان در موش‌های لخت توسط ترشح هیالورونان با جرم مولکولی بالا که باعث حساسیت بیش از حد سلول‌های آن‌ها به مهار تماس و جلوگیری از هایپرپلازی می‌شود، واسطه می‌شود [28، 44]. تخریب هیالورونان یا مهار سنتز هیالورونان سلول‌های موش لخت را در برابر تبدیل بدخیمی آسیب‌پذیر می‌کند [44].
مرگ سلولی هماهنگ
اگرچه سلول‌های موش کور نیز هیالورونان با جرم مولکولی بالا ترشح می‌کنند، اما حساسیت بیش از حد به مهار تماس را نشان نمی‌دهند. در عوض، سلول‌های موش کور از یک مکانیسم "مرگ سلولی هماهنگ" واسطه‌شده توسط اینترفرون برای جلوگیری از تبدیل توموری در هنگام هایپرپرولیفراسیون استفاده می‌کنند [29]. این مکانیسم ضد سرطان در موش‌های کور به طور بالقوه با TP53 ضعیف در این گونه که ممکن است برای جلوگیری از آپوپتوز در محیط کم‌اکسیژن شدید که این حیوانات در معرض آن قرار دارند، تکامل یافته باشد، جبران می‌کند [45، 46].
به طور خلاصه، علاوه بر مکانیسم‌های محافظت شده، گونه‌های بلند عمر مکانیسم‌های جدید سرکوب تومور را تکامل داده‌اند که برای هر گونه منحصر به فرد است. از آنجایی که این مکانیسم‌های ضد سرطان در انسان وجود ندارند یا به طور کافی توسعه نیافته‌اند، سازگاری آن‌ها با سلول‌های انسانی پتانسیل عظیمی برای توسعه مداخلاتی برای پیشگیری و درمان سرطان در انسان دارد.
ماشین‌آلات ترمیم DNA
بی‌ثباتی ژنومی یک نشانه مشخصه پیری است [47]. DNA ژنومی به طور مداوم در معرض آسیب‌های ذاتی و بیرونی، مانند گونه‌های فعال اکسیژن (ROS)، خطاهای تکثیر و مواد شیمیایی ژنوتوکسیک قرار دارد. برای مقابله با اثرات مضر عوامل آسیب‌رسان DNA، سلول‌ها به مکانیسم‌های ترمیم DNA متنوعی متکی هستند، که شامل ترمیم بازهای برشی (BER)، ترمیم برشی نوکلئوتیدی (NER)، ترمیم عدم تطابق DNA (MMR) و ترمیم شکستگی‌های دو رشته‌ای DNA (DSBR) [48] است. با این حال، ماشین‌آلات ترمیم DNA کامل نیستند و منجر به تجمع آسیب DNA ترمیم نشده، جهش‌ها و جابجایی‌های ژنومی می‌شوند که به نوبه خود ممکن است به پیری و سرطان کمک کنند. علاوه بر این، کارایی ترمیم DNA با افزایش سن و پیری تکراری کاهش می‌یابد [49–51]، که ممکن است منجر به تجمع سریع‌تر جهش‌ها در حیوانات پیر شود [52، 53].
پیشنهاد شده است که ارگانیسم‌های بلند عمر مکانیسم‌های نگهداری ژنوم کارآمدتری دارند [54]. اولین تجزیه و تحلیل NER شامل تعداد کمی از گونه‌ها، همبستگی قوی بین کارایی NER و MLS را نشان داد [54]، در حالی که مطالعات بعدی با تعداد گونه‌های بیشتر نتوانستند چنین رابطه‌ای را پیدا کنند [55، 56]. تشخیص شکستگی‌های دو رشته‌ای DNA با MLS گونه‌ها مرتبط بود، که ممکن است به فراوانی بالاتر Ku80 در گونه‌های بلند عمر نسبت داده شود [57]. برای BER، یک مطالعه مقایسه‌ای در 15 گونه، همبستگی قابل توجهی بین فعالیت آنزیم‌های BER Polβ و AP-endonuclease و جرم بدن، اما نه طول عمر را شناسایی کرد [58]. تصویری که به دست می‌آید این است که همه مسیرهای ترمیم DNA به طور مساوی در تفاوت‌های بین گونه‌ای در MLS نقش ندارند، با ترمیم شکستگی‌های دو رشته‌ای DNA که حیاتی‌ترین برای طول عمر است. علاوه بر کارایی‌های متفاوت ترمیم DNA، گونه‌ها ممکن است در پاسخ خود به آسیب DNA نیز متفاوت باشند. پیشنهاد شده است که گونه‌های بلند عمر ممکن است آستانه سخت‌گیرانه‌تری برای فعال‌سازی مرگ سلولی یا توقف چرخه سلولی در هنگام آسیب DNA داشته باشند [59].
تنظیم رو به بالای ژن‌های ترمیم DNA
برای دستیابی به ترمیم DNA کارآمدتر، گونه‌ها ممکن است آنزیم‌های ترمیم DNA فراوان‌تر و/یا کارآمدتری را تکامل دهند. مقایسه رونوشت‌های کبد بین موش‌ها، موش‌های لخت و انسان‌ها نشان داد که گونه‌های بلند عمر ژن‌های ترمیم DNA و مسیرهای سیگنالینگ آسیب DNA را در مقایسه با گونه‌های کوتاه‌عمر تنظیم می‌کنند [60]. یک مطالعه رونوشت‌شناسی فیبروبلاست‌ها از 16 گونه پستانداران که هدف آن شناسایی امضاهای بیان ژن مرتبط با طول عمر بود، نشان داد که بیان چندین ژن ترمیم DNA با MLS گونه‌ها همبستگی مثبت دارد [61]. چندین ژن ترمیم DNA دیگر در یک مطالعه رونوشت‌شناسی کبد، کلیه و مغز از 33 گونه پستانداران تنظیم رو به بالا نشان دادند [62]. شایان ذکر است که گونه‌های بلند عمر مختلف ژن‌های ترمیم DNA مرتبط مختلف را تنظیم می‌کنند، که نشان می‌دهد هر زمان که یک گونه بلند عمر تکامل می‌یابد، مسیر متفاوتی برای بهبود ترمیم DNA اتخاذ می‌کند (جدول 1). به طور قابل توجهی، ژن‌های DSBR در چندین مطالعه مستقل شناسایی شدند که بیشتر پیوند بین ترمیم DSBR و طول عمر را تقویت می‌کند.

جدول 1
تنظیم رو به بالای ژن‌های ترمیم DNA و تغییرات در گونه‌های بلند عمر
| مکانیسم‌ها | ژن‌ها | تغییرات | گونه‌ها | گونه‌های کنترلی | مراجع |
|---|---|---|---|---|---|
| پاسخ به آسیب DNA | TP53 | تنظیم رو به بالا | انسان و موش لخت | موش | [60] |
| Chek1, Rif1 | تنظیم رو به بالا | خفاش‌ها و جوندان بلند عمر | همتایان کوتاه‌عمر | [61] |
| ترمیم بازهای برشی | MBD4, MUTYH, NEIL1, NEIL2, TDG, POLL | تنظیم رو به بالا | انسان و موش لخت | موش | [60] |
| ترمیم برشی نوکلئوتیدی | Ercc1 | تنظیم رو به بالا | خفاش‌ها و جوندان بلند عمر | همتایان کوتاه‌عمر | [61] |
| جهش‌ها | نهنگ گوژپشت | 9 پستاندار | [63] | |
| Ercc3 | انتخاب مثبت | نهنگ گوژپشت | نهنگ مینک، گاو و دلفین | [63] |
| ترمیم عدم تطابق DNA | MSH3 | تنظیم رو به بالا | انسان و موش لخت | موش | [60] |
| Msh6, Pms2 | تنظیم رو به بالا | خفاش‌ها و جوندان بلند عمر | همتایان کوتاه‌عمر | [61] |
| ترمیم شکستگی‌های دو رشته‌ای DNA | NHEJ1, XRCC6, POLL | تنظیم رو به بالا | انسان و موش لخت | موش | [60] |
| Pnkp, Rad51b, Prpf19, Slx4 | تنظیم رو به بالا | خفاش‌ها و جوندان بلند عمر | همتایان کوتاه‌عمر | [61] |
| ATM, PRKDC, RAD50, KU80 | انتخاب مثبت | Myotis davidii, Pteropus alecto | 8 پستاندار غیر خفاش | [64] |
| ترمیم آنمی فانکونی DNA | Faap100, Fancg | تنظیم رو به بالا | خفاش‌ها و جوندان بلند عمر | همتایان کوتاه‌عمر | [61] |
تغییرات توالی ژن‌های ترمیم DNA
گونه‌های بلند عمر ممکن است آنزیم‌های ترمیم DNA کارآمدتری را نیز تکامل دهند. یک راه برای ارزیابی اینکه آیا یک ژن خاص تحت فشار انتخابی قرار دارد یا خیر، اندازه‌گیری نسبت جهش‌های غیرهم‌نام/هم‌نام در توالی کدگذاری پروتئین است. نسبت بالاتر از یک نشان می‌دهد که یک ژن تحت انتخاب مثبت قرار دارد. نهنگ گوژپشت (Balaena mysticetus) طولانی‌ترین پستاندار روی زمین است که MLS آن به 211 سال می‌رسد [16]. یک تجزیه و تحلیل ژنومی مقایسه‌ای تغییرات توالی منحصر به فردی را در ژن‌های ترمیم DNA، مانند ERCC1، ERCC3 و PCNA، در ژنوم نهنگ گوژپشت در مقایسه با سایر پستانداران کوتاه‌عمر شناسایی کرد [63]. تجزیه و تحلیل دو ژنوم خفاش نشان داد که چندین ژن ترمیم DNA و سیگنالینگ آسیب DNA تحت انتخاب مثبت قرار دارند از جمله ATM، PRKDC، RAD50، XRCC5، TP53 و غیره [64]. بنابراین ژن‌های ترمیم DNA به شدت در بین ژن‌های انتخابی مثبت در گونه‌های بلند عمر غنی شده‌اند که نشان‌دهنده اهمیت مکانیسم‌های نگهداری ژنوم برای طول عمر است. علاوه بر این، ژن‌های نگهداری ژنوم متعددی از جمله CEBPG، GTF2H2C، RPA4 و TINF2 در ژنوم موش لخت یا انسان در مقایسه با گونه‌های پستانداران کوتاه‌عمر افزایش یافته‌اند [65].
یافتن اینکه ژن‌های ترمیم DNA به طور مکرر تحت انتخاب مثبت قرار می‌گیرند، اطلاعاتی در مورد اینکه آیا و چگونه این تغییرات حاصل، عملکرد پروتئین‌های ترمیم DNA را بهبود می‌بخشند، ارائه نمی‌دهد. تعیین اینکه کدام یک از تغییرات توالی شناسایی شده به بهبود نگهداری ژنوم کمک می‌کنند، به ویژه هنگام انتقال به سلول‌های انسانی، بسیار جالب خواهد بود. علاوه بر این، نوع و فراوانی جهش‌های سوماتیک را می‌توان با استفاده از توالی‌یابی تک سلولی تجزیه و تحلیل کرد [66، 67]. بنابراین، به زودی می‌توان نرخ جهش را در بین گونه‌ها مقایسه کرد. بر اساس انواع جهش‌ها، می‌توان تعیین کرد که کدام مسیرهای ترمیم DNA با افزایش سن شروع به شکست می‌کنند و به طور خاص این مسیرها را هدف قرار داد تا بی‌ثباتی ژنومی مرتبط با سن کاهش یابد.
سیگنالینگ انسولین/IGF-1
مسیر سیگنالینگ انسولین/IGF-1 (IIS) اولین مسیری بود که نشان داده شد طول عمر ارگانیسم را در ارگانیسم‌های مدل تعدیل می‌کند [68]. کرم‌ها و مگس‌ها یک گیرنده واحد برای IIS، daf-2 در C. elegans و InR در Drosophila دارند. جهش daf-2 طول عمر یک کرم را دو برابر می‌کند [69]، در حالی که مگس‌هایی با InR جهش‌یافته، یک فنوتیپ کوتوله و افزایش 85 درصدی طول عمر را نشان می‌دهند [70]. بر خلاف کرم‌ها و مگس‌ها، پستانداران گیرنده‌های جداگانه‌ای، INSR و IGF1R، برای سیگنالینگ انسولین و IGF-1 به ترتیب تکامل یافته‌اند. موش‌هایی که حذف ژن INSR خاص بافت چربی دارند، 18 درصد بیشتر از موش‌های نوع وحشی عمر می‌کنند [2]. علاوه بر این، موش‌هایی که ناهمسان‌الزوج برای حذف IGF1R هستند، 26 درصد بیشتر از موش‌های نوع وحشی عمر می‌کنند [3]. مطالعات چندریختی ژنتیکی تنوعات ژنتیکی را شناسایی کرده‌اند که با طول عمر شدید در صدساله‌ها مرتبط هستند، از جمله FOXO3A [71]، IGF1R [72] و GHR [73]، که نشان می‌دهد مسیر IIS ممکن است بر سلامت و طول عمر انسان تأثیر بگذارد.

اینکه آیا سیگنالینگ انسولین/IGF-1 در نژادهای حیوانی بلند عمر یا گونه‌های بلند عمر مختل شده است، به تازگی روشن شده است (شکل 1). یک مطالعه طول عمر 31 نژاد موش درهم‌آمیخته ژنتیکی با طول عمر متوسط بسیار متفاوت از 251 تا 964 روز، همبستگی معکوس قابل توجهی بین سطح IGF-1 پلاسما و طول عمر متوسط یافت [74]. ارتباط سطوح IGF با جرم بدن یا بروز سرطان در این مطالعه مورد توجه قرار نگرفت.

اختلال در مسیر سیگنالینگ انسولین/IGF-1 در نژادها یا گونه‌های بلند عمر
در پستانداران، IGF-1 عمدتاً در کبد در پاسخ به هورمون رشد ترشح شده از غده هیپوفیز تولید می‌شود. IGF-1 عمدتاً به عنوان یک هورمون درون‌ریز با فعال کردن گیرنده IGF-1 (IGF1R) در بافت‌های دور عمل می‌کند. انسولین ترشح شده توسط پانکراس گیرنده انسولین (INSR) را فعال می‌کند. IGF1R و INSR مسیرهای سیگنالینگ پایین‌دستی مشابهی را از طریق پروتئین‌های سوبسترای گیرنده انسولین (IRS) فعال می‌کنند که در نهایت فاکتورهای رونویسی FOXO را غیرفعال می‌کنند. مکانیسم‌های متعددی که مسیر سیگنالینگ انسولین/IGF-1 را مختل می‌کنند در نژادهای بلند عمر یا گونه‌ها شناسایی شده‌اند. به عنوان مثال، جهش‌های منحصر به فرد در گیرنده هورمون رشد (GHR) و IGF1R در خفاش‌های Brandt شناسایی شده‌اند که سیگنالینگ انسولین/IGF-1 را کاهش می‌دهند. نژادهای موش بلند عمر و سگ‌های کوچک سطوح IGF-1 پلاسما کاهش یافته‌ای در مقایسه با همتایان خود دارند. علاوه بر این، سطوح بیان IGF1R در مغز با MLS گونه‌ها رابطه منفی دارد.
سگ‌های خانگی به طور قابل توجهی در اندازه بدن بین نژادها متفاوت هستند و اندازه بدن بزرگتر با سرعت پیری سریعتر مرتبط است [75]. چندین مطالعه ارتباط بین طول عمر طولانی‌تر و اندازه بدن کوچکتر در نژادهای سگ بلند عمر با سطوح کاهش یافته IGF-1 در گردش خون را نشان داده است [76–78]. به طرز شگفت‌آوری، یک مطالعه ژنومی اندازه کوچک را به یک چندریختی تک نوکلئوتیدی (SNP) IGF-1 نسبت داد که در همه نژادهای سگ کوچک وجود دارد [79].
خفاش Brandt (Myotis brandtii) با MLS 41 سال، یک پستاندار با طول عمر استثنایی نسبت به جرم بدنی کوچک خود (7 گرم) است [16، 80]. توالی‌یابی کل ژنوم خفاش‌های Brandt و تجزیه و تحلیل ژنومی مقایسه‌ای چندین گونه خفاش، جهش‌های متعددی را در ژن‌های گیرنده هورمون رشد (GHR) و IGF1R در خفاش‌های بلند عمر شناسایی کرده است [80]. مهم است که چندین ژن پایین‌دستی در مسیر IIS در خفاش‌های Brandt و موش‌های GHR−/− به طور مشابه نسبت به موش‌های نوع وحشی بیان متفاوتی دارند [80]، که نشان می‌دهد جهش‌های شناسایی شده در خفاش‌های Brandt ممکن است سیگنالینگ محور GH-IGF1 را مختل کنند. با این حال، با توجه به تأثیر بالقوه سیگنالینگ GH-IGF1 بر هر دو طول عمر و جرم بدن، علت و معلول سیگنالینگ انسولین/IGF-1 کاهش یافته بر طول عمر طولانی‌تر خفاش‌ها، اندازه بدن کوچکتر یا هر دو، نیاز به بررسی بیشتر دارد. علاوه بر این، از آنجایی که بعید است یک مسیر به تنهایی بتواند تفاوت‌های بزرگ در طول عمر بین گونه‌ها را توضیح دهد، مکانیسم‌های طول عمر دیگر مانند تغییرات ژن‌های ترمیم DNA که در خفاش‌های بلند عمر شناسایی شده‌اند (جدول 1) ممکن است در طول عمر خفاش‌ها نقش داشته باشند.
اگرچه تنظیم رو به پایین مسیر IIS با طول عمر طولانی‌تر در یک گونه مرتبط است، نقش دقیق این مسیر در شکل‌گیری تفاوت‌های بین گونه‌ای در طول عمر هنوز گیج‌کننده است. اندازه بدن بزرگ با طول عمر طولانی‌تر در بین گونه‌ها مرتبط است [81]، با این حال تنظیم رو به پایین مسیر IIS منجر به اندازه بدن کوچکتر می‌شود. یک مطالعه مقایسه‌ای 16 گونه جوند که توسط گروه ما انجام شد، نشان داد که همبستگی منفی قابل توجهی بین سطوح IGF1R و MLS در مغز وجود دارد، اما نه در بافت‌های محیطی [82]. بنابراین، IIS پایین‌تر در مغز ممکن است در تکامل طول عمر طولانی‌تر نقش داشته باشد، در حالی که IIS در بافت‌های محیطی اینطور نیست، و در نتیجه ارتباط بین IIS پایین‌تر و اندازه بدن کوچک را از بین می‌برد.
شبکه پروتئوستاز
هموستاز پروتئین (پروتئوستاز) توسط شبکه پروتئوستاز حفظ می‌شود که شامل سنتز پروتئین، تا شدن پروتئین به کمک chaperone و سیستم‌های پروتئولیتیک است [83]. پروتئوستاز با افزایش سن کاهش می‌یابد، که عمدتاً به دلیل پاسخ chaperone ضعیف به استرس [84، 85] و کاهش فعالیت پروتئازوم و اتوفاژی [86، 87] است. مداخلاتی که پروتئوستاز را تقویت می‌کنند، سلامت را بهبود می‌بخشند یا طول عمر را در ارگانیسم‌های مدل از جمله C. elegans [88]، Drosophila [89، 90] و موش‌ها [9، 91] افزایش می‌دهند.
شواهد متعددی نشان می‌دهد که گونه‌های بلند عمر ماشین‌آلات پروتئوستاز کارآمدتری را تکامل داده‌اند. سلول‌های موش لخت وفاداری ترجمه‌ای تا 10 برابر بیشتر از موش‌ها دارند [92]. این وفاداری ترجمه‌ای بهبود یافته ممکن است ناشی از ساختار ریبوزومی منحصر به فرد باشد که در آن RNA ریبوزومی 28S به دو قطعه کوچکتر شکسته می‌شود. علاوه بر این، وفاداری ترجمه‌ای با MLS در بین گونه‌های مختلف جوندان همبستگی مثبت دارد [93]. سنتز پروتئین دقیق‌تر ممکن است با کاهش تعداد پروتئین‌های اشتباه تا شده که در طول زمان تجمع می‌یابند، به طول عمر گونه‌های بلند عمر کمک کند.
موش‌های لخت سطوح بالاتری از chaperone نسبت به موش‌ها، مانند HSP25 و HSP70 [94] را بیان می‌کنند. یک تجزیه و تحلیل ژنوم گسترش ژن‌های HSP70 و HSP90 را در ژنوم موش لخت شناسایی کرد [95]. موش‌های لخت همچنین فعالیت پروتئازوم قوی‌تری نسبت به موش‌ها دارند [96]، که ممکن است توسط یک عامل پروتئین سیتوزولی که از مهار پروتئازوم جلوگیری می‌کند، واسطه شود [97]. فعالیت اتوفاژی در موش‌های لخت نیز افزایش یافته است [98، 99]. تمام این شواهد نشان می‌دهد که موش‌های لخت یک شبکه پروتئوستاز موثرتر را تکامل داده‌اند. در واقع، موش‌های لخت افزایش سن مرتبط با آسیب پروتئینی اکسیداتیو را نشان نمی‌دهند و فعالیت پروتئازوم بالایی را در طول پیری حفظ می‌کنند [100]. علاوه بر موش‌های لخت، سایر پستانداران بلند عمر ممکن است شبکه پروتئوستاز کارآمدتری را تکامل دهند. یک تجزیه و تحلیل ژنومی مقایسه‌ای در 36 گونه پستانداران تکامل شتاب‌یافته ژن‌های مرتبط با پروتئازوم را به ویژه در دودمان‌های گونه‌های بلند عمر شناسایی کرد [101]. علاوه بر این، پروتئوستاز احتمالاً نقش مهمی در صدف‌های دوکفه‌ای بلند عمر از جمله Arctica islandica (MLS> 500 سال) [102] ایفا می‌کند که نشان‌دهنده نقش جهانی پروتئوستاز در طول عمر در سراسر قلمرو حیوانات است.
سایر مکانیسم‌های تنظیم‌کننده طول عمر شناسایی شده در ارگانیسم‌های مدل
دستکاری چندین ژن و مسیر محافظت شده نشان داده است که طول عمر را در ارگانیسم‌های مدل افزایش می‌دهد. اینها شامل سیرتوئین‌ها، مسیر سیگنالینگ mTOR، مسیر AMPK، پیری سلولی و سیگنالینگ نوروپپتیدی واسطه‌شده توسط گیرنده درد است. مطالعات بیشتری برای درک اینکه آیا این مسیرها به طور متفاوتی در گونه‌های بلند عمر تنظیم می‌شوند، مورد نیاز است. هر گونه اختلال که طول عمر را در یک محیط آزمایشگاهی محافظت شده و عاری از پاتوژن افزایش دهد، لزوماً برای محیط طبیعی مفید نخواهد بود. درک اینکه کدام مسیرها طول عمر را بدون کاهش تناسب اندام افزایش می‌دهند، برای توسعه درمان‌های ضد پیری مهم است.
خانواده پروتئین سیرتوئین
سیرتوئین‌ها همتایان پستانداران ژن Sir2 مخمر هستند. هفت عضو (SIRT1–7) در این خانواده وجود دارد که در بخش‌های مختلف سلولی قرار دارند و در فرآیندهای مرتبط با سن متعدد نقش دارند [103]. بیان بیش از حد SIRT6 طول عمر را در موش‌های نر افزایش می‌دهد [10]. اگرچه بیان بیش از حد SIRT1 در کل بدن در موش‌ها منجر به افزایش طول عمر نمی‌شود [104]، بیان بیش از حد SIRT1 به طور خاص در مغز طول عمر را در موش‌های نر و ماده افزایش می‌دهد [11]. با توجه به نقش‌های سیرتوئین‌ها در تنظیم عملکردهای فیزیولوژیکی مرتبط با سن متعدد [105، 106]، فعالیت قوی‌تر سیرتوئین‌ها می‌تواند متابولیسم سالم‌تر، ترمیم DNA کارآمدتر و ژنوم پایدارتر را فراهم کند و غیره. بررسی اینکه آیا سطوح یا فعالیت سیرتوئین در گونه‌های بلند عمر پستانداران افزایش یافته است، مهم خواهد بود.
مسیر mTOR
کیناز mTOR یک سنسور مواد مغذی و آمینو اسید است که نقش کلیدی در واسطه‌گری اثر طول عمر گسترش محدودیت غذایی دارد. جهش در مسیر TOR در مخمر، C. elegans [108، 109]، Drosophila [110، 111] و موش‌ها [6، 7] طول عمر را افزایش می‌دهد. مکانیسم دقیق اینکه چگونه تنظیم رو به پایین mTOR طول عمر را افزایش می‌دهد به طور کامل درک نشده است [112]. اما مهار فعالیت TOR شناخته شده است که سنتز پروتئین را سرکوب می‌کند، اتوفاژی را تحریک می‌کند و سلامت متابولیک را ارتقا می‌دهد [113]. علاوه بر این، mTOR سیگنال‌های بالادستی از مسیرهای مرتبط با پیری مهم از جمله AMPK، مسیر IIS و سیگنالینگ PI3K را یکپارچه می‌کند. بنابراین، گونه‌های بلند عمر به طور بالقوه می‌توانند mTOR را برای ارتقای متابولیسم سالم، پروتئوستاز، کنترل رشد سلولی دقیق و کاهش بروز سرطان تعدیل کنند. با توجه به اثر طول عمر گسترش‌دهنده جهانی مهار mTOR در ارگانیسم‌های مدل، نقش آن در تنظیم طول عمر بین گونه‌ای در پستانداران شایسته بررسی بیشتر است.
مسیر AMPK
AMPK یک سنسور انرژی است که در طول محدودیت غذایی فعال می‌شود. AMPK تعادل انرژی را با القای فرآیندهای کاتابولیک برای تولید انرژی و مهار آنابولیسم مانند سنتز پروتئین از طریق مهار mTOR حفظ می‌کند. بیان بیش از حد AMPK طول عمر را در C. elegans و Drosophila طولانی می‌کند [114، 115]. متفورمین، یک داروی بیگوانید که AMPK را فعال می‌کند، هنگامی که با دوز کم (0.1 درصد w/w در غذا) تغذیه می‌شود، طول عمر را در موش‌های نر افزایش می‌دهد [8]. با این حال، دوز بالاتر (1 درصد w/w در غذا) متفورمین طول عمر را کوتاه می‌کند، احتمالاً به دلیل اثرات خارج از هدف. AMPK یک یکپارچه‌ساز اصلی مسیرهای سیگنالینگ متعددی است که برای طول عمر شناخته شده‌اند، از جمله mTOR، سیرتوئین‌ها، فاکتورهای رونویسی FOXO و فعال‌کننده‌های رونویسی تنظیم‌شده توسط AMP (CRTCs) و غیره [116]. بنابراین، تنظیم دقیق فعالیت AMPK می‌تواند به تکامل طول عمر کمک کند. با این حال، اینکه آیا سیگنالینگ AMPK در گونه‌های بلند عمر تعدیل می‌شود یا خیر، نامشخص است. با توجه به اینکه گونه‌های بلند عمر دارای امضاهای متابولیک منحصر به فردی هستند [117]، بررسی وضعیت مسیر سیگنالینگ AMPK جالب خواهد بود.
پیری سلولی
سلول‌های پیر با افزایش سن تجمع می‌یابند [118، 119]. پیری سلولی می‌تواند توسط استرس‌زاهای ذاتی و بیرونی متعددی از جمله استرس اکسیداتیو، آسیب DNA، فعال‌سازی آنکوژن، استرس اپی‌ژنتیک، استرس دوک نخاعی و غیره القا شود [120]. پیری سلولی عملکرد بافت را به خطر می‌اندازد و پتانسیل بازسازی بافت را زمانی که سلول‌های بنیادی یا سلول‌های پیش‌ساز تحت تأثیر قرار گیرند، مختل می‌کند [121]. علاوه بر این، سلول‌های پیر با یک فنوتیپ ترشحی مرتبط با پیری (SASP) مشخص می‌شوند که منجر به التهاب مداوم می‌شود [122]. پاکسازی سلول‌های پیر در موش‌های بالغ نوع وحشی سلامت آن‌ها را بهبود می‌بخشد و طول عمر را افزایش می‌دهد [12]. مقابله با پیری سلولی می‌تواند به طور بالقوه با بهبود عملکرد اندام‌های مختلف، به تأخیر انداختن شروع تومورها [12] و کاهش التهاب مزمن با تضعیف SASP به طول عمر کمک کند. اینکه آیا پاسخ پیری در گونه‌های بلند عمر کاهش می‌یابد یا خیر، نامشخص است. گونه‌های بلند عمر ممکن است مکانیسم‌هایی را برای کاهش اثرات مضر پیری سلولی از طریق 1) کاهش تولید سلول‌های پیر با تقویت مکانیسم‌های نگهداری، مانند ترمیم DNA؛ 2) حذف کارآمدتر سلول‌های پیر یا پیش‌پیر توسط مکانیسم‌های نظارت ایمنی؛ 3) مقابله با اثرات منفی پیری سلولی از طریق مکانیسم‌های محافظتی پایین‌دستی تکامل دهند. از آنجایی که طول عمر به طور مستقل تکامل یافته است، گونه‌های بلند عمر مختلف ممکن است از مکانیسم‌های متمایزی برای مقابله با مشکل پیری سلولی استفاده کنند.
درد و پیری
درد مزمن با افزایش مرگ و میر در انسان‌ها مرتبط است [123]. یک مطالعه اخیر نشان داد که حذف گیرنده درد، TRPV1، طول عمر را در موش‌های نر و ماده افزایش می‌دهد [14]. حذف TRPV1 تولید نوروپپتید CGRP را کاهش می‌دهد که مهار ترشح انسولین را از بین می‌برد و سلامت متابولیک را ارتقا می‌دهد. درد مزمن همچنین با التهاب مزمن مرتبط است که یک نشانه مشخصه و احتمالاً محرک پیری است. جالب اینجاست که نورون‌های حسی موش لخت CGRP ندارند که به حساسیت آن‌ها به درد ناشی از اسیدوز بافت ناشی از CO2 بالا کمک می‌کند [124، 125]. موش‌های لخت در غارهای عمیق با سطوح پایین اکسیژن و CO2 بالا زندگی می‌کنند که احتمالاً دلیل تکامل این سازگاری منحصر به فرد است. با این حال، احساس درد برای بقا در طبیعت حیاتی است و مقایسه آستانه‌های درد و مسیرهای سیگنالینگ درد در گروه وسیع‌تری از گونه‌های کوتاه و بلند عمر جالب خواهد بود.
نتیجه‌گیری
پرتوتابی پستانداران در 160 میلیون سال گذشته بیش از 5000 گونه را ایجاد کرده است که تنوع شگفت‌انگیزی در طول عمر دارند. این یک منبع شگفت‌انگیز برای درک مکانیسم‌های طول عمر است که فقط در حال شروع کاوش است [126]. رویکردهای زیست‌شناسی مولکولی و ژنومیک در حال حاضر مکانیسم‌های متعددی را شناسایی کرده‌اند که به طور متفاوتی در گونه‌های کوتاه و بلند عمر تنظیم می‌شوند. اینها شامل مکانیسم‌های ضد سرطان تقویت شده، ترمیم DNA کارآمدتر و سیگنالینگ انسولین/IGF-1 مختل شده است. با در دسترس قرار گرفتن ژنوم‌ها و رونوشت‌های بیشتری از گونه‌ها، رویکردهای ژنومیک مقایسه‌ای بینش‌های بیشتری در مورد مکانیسم‌های طول عمر که در طبیعت تکامل یافته‌اند، ارائه می‌دهد.

شامل گونه‌های بلند عمر به عنوان مدل‌های تحقیقاتی در آینده بسیار مهم خواهد بود. ارگانیسم‌های مدل فعلی به محققان اجازه داده‌اند تا مسیرهای محافظت شده طول عمر را شناسایی کنند. با این حال، اینکه آیا هر یک از مکانیسم‌های شناسایی شده در ارگانیسم‌های مدل، که همگی طول عمر بسیار کوتاهی دارند، طول عمر را در انسان‌ها افزایش می‌دهند، یک سؤال باز است. از آنجایی که انسان یک گونه با طول عمر نسبتاً طولانی است، این مسیرهای محافظت شده ممکن است در حداکثر ظرفیت خود بهینه شده باشند و پنجره محدودی برای بهبود باقی بگذارند.

در هر گونه بلند عمر، MLS توسط مجموعه‌ای از مکانیسم‌های خاص گونه و محافظت شده تعیین می‌شود (شکل 3). مهم است که درک کنیم کدام یک از مکانیسم‌های محافظت شده شناسایی شده در ارگانیسم‌های مدل همچنین در تکامل طول عمر در گونه‌های وحشی نقش دارند و تناسب اندام ارگانیسم را در یک محیط طبیعی پر از پاتوژن‌ها و سایر چالش‌های محیطی کاهش نمی‌دهند.

مکانیسم‌های مولکولی تعیین‌کننده طول عمر در گونه‌های پستانداران
مکانیسم‌های مولکولی متعددی که به طول عمر طولانی‌تر کمک می‌کنند در گونه‌های پستانداران بلند عمر شناسایی شده‌اند. مکانیسم‌های ضد سرطان متمایز در گونه‌های بلند عمر از جمله فیل‌ها، موش‌های لخت و موش‌های کور.
گونه‌های بلند عمر ماشین‌آلات ترمیم DNA کارآمدتری را با تنظیم رو به بالای بیان ژن‌های ترمیم DNA و تغییر توالی ژن‌های ترمیم DNA تکامل داده‌اند.
گونه‌های بلند عمر پروتئین‌های اتصال‌دهنده تلومر را برای محافظت از تلومرها تغییر می‌دهند.
اختلال در مسیر سیگنالینگ انسولین/IGF-1 ممکن است به طول عمر گونه‌های موش بلند عمر، نژادهای سگ کوچک، گونه‌های جوند بلند عمر و خفاش‌های Brandt کمک کند.
موش‌های لخت وفاداری ترجمه‌ای را بهبود می‌بخشند، بیان chaperone را افزایش می‌دهند و اتوفاژی و فعالیت پروتئازوم را برای حفظ پروتئوستاز افزایش می‌دهند.
سایر مکانیسم‌های تنظیم‌کننده طول عمر شناسایی شده در ارگانیسم‌های مدل ممکن است به طول عمر گونه‌های بلند عمر طبیعی کمک کنند، از جمله سیرتوئین‌های فعال‌تر، پیری سلولی کاهش یافته، سیگنالینگ mTOR سرکوب شده، سیگنالینگ AMPK فعال شده و سیگنالینگ نوروپپتیدی سرکوب شده.
سوالات برجسته
مکانیسم‌های ضد سرطان در سایر گونه‌های بلند عمر و بزرگ مانند نهنگ گوژپشت چیست؟ کدام یک از این مکانیسم‌های ضد سرطان خاص گونه‌ها، هنگام انتقال به گونه‌های دیگر از جمله انسان، می‌تواند بروز سرطان را کاهش دهد یا طول عمر را افزایش دهد؟
چگونه می‌توان به طور ایمن و موثر ماشین‌آلات ترمیم DNA را تقویت کرد؟ کدام یک از ژن‌های ترمیم DNA شناسایی شده با سطوح بیان افزایش یافته یا تغییرات توالی مسئول افزایش پایداری ژنوم در گونه‌های بلند عمر هستند؟
مسیرهای تنظیم‌کننده متعددی که طول عمر را در ارگانیسم‌های مدل تنظیم می‌کنند، وجود دارد، مانند مسیر سیگنالینگ انسولین/IGF-1، مسیر mTOR و مسیر AMPK. تا چه حد این مکانیسم‌ها در تفاوت‌های طول عمر بین گونه‌های پستانداران نقش دارند؟ گونه‌های بلند عمر چگونه این مسیرها را تنظیم می‌کنند؟ آیا می‌توان این مسیرها را در گونه‌های بلند عمر بدون اثرات نامطلوب بیشتر مداخله کرد؟
با توجه به اینکه گونه‌های بزرگ و بلند عمر تلومرهای کوتاهی دارند و فعالیت تلومراز سرکوب شده‌ای دارند، چگونه طول تلومر را حفظ می‌کنند؟ آیا سلول‌های پیر را به طور موثرتری حذف می‌کنند؟ آیا سلول‌های بنیادی آن‌ها ظرفیت خود تجدید را حفظ می‌کنند؟ چگونه سلول‌های بنیادی خود ظرفیت تجدید خود را برای حمایت از طول عمر طولانی‌تر حفظ می‌کنند؟
چگونه انسان مکانیسم‌های فوق را تنظیم می‌کند؟ با توجه به اینکه انسان در حال حاضر یک گونه با طول عمر نسبتاً طولانی است، آیا می‌توان طول عمر یا طول عمر سالم انسان را افزایش داد؟ به عبارت دیگر، آیا می‌توانیم سرعت پیری را در انسان کاهش دهیم؟
واژه‌نامه
آتاکسی-تلانژکتازیا جهش‌یافته (ATM) پروتئین کیناز سرین/ترئونین که توسط شکستگی‌های دو رشته‌ای DNA فعال می‌شود. ATM پروتئین‌های ترمیم DNA متعددی را فسفوریله و فعال می‌کند.
CEBPG پروتئین اتصال‌دهنده CCAAT/تقویت‌کننده گاما؛ فاکتور رونویسی درگیر در رونویسی واسطه‌شده توسط CCAAT/تقویت‌کننده.
محدودیت غذایی کاهش مصرف غذا بدون ایجاد سوء تغذیه. رژیم‌های محدودیت غذایی مورد استفاده در آزمایش‌ها معمولاً 20 تا 50 درصد از مصرف ad libitum را کاهش می‌دهند.
ERCC1 پروتئین ترمیم برشی نوکلئوتیدی؛ پروتئین ترمیم که یک هترودیمر را با اندونوکلئاز XPF تشکیل می‌دهد.
ERCC3 پروتئین ترمیم برشی نوکلئوتیدی؛ رمزگذاری پروتئینی به نام XPB که در ترمیم برشی نوکلئوتیدی عمل می‌کند.
GTF2H2C فاکتور رونویسی IIH عمومی، پپتید 2C؛ فاکتور رونویسی درگیر در ترمیم برشی نوکلئوتیدی.
هیالورونان همچنین به عنوان اسید هیالورونیک شناخته می‌شود، یک گلیکوزآمین‌گلیکان غیر سولفاته ساخته شده از اسید گلوکورونیک و N-استیل‌گلوکوزامین. این یک جزء ماتریکس خارج سلولی است که تنظیم رشد و مهاجرت سلولی را کنترل می‌کند.
اینترفرون گروهی از پروتئین‌های سیگنالینگ که توسط سلول‌های میزبان ترشح می‌شوند تا سیستم ایمنی را تنظیم کنند. این پروتئین‌ها در پاسخ به ویروس‌ها، انگل‌ها و سلول‌های سرطانی واکنش نشان می‌دهند. سه دسته اینترفرون وجود دارد، یعنی آلفا، بتا و گاما.
طول عمر حداکثر طول عمر ثبت شده یک گونه معین که در یک محیط محافظت شده و اسیر زندگی می‌کند.
PCNA آنتی‌ژن هسته‌ای تکثیر؛ درگیر در تکثیر DNA و ترمیم DNA.
PRKDC پروتئین کیناز فعال‌شده توسط DNA، پپتید کاتالیزوری؛ رمزگذاری پروتئینی به نام DNA-PKcs؛ درگیر در ترمیم شکستگی‌های دو رشته‌ای DNA و بازترکیب V(D)J.
RAD50 پروتئین درگیر در ترمیم شکستگی‌های دو رشته‌ای DNA.
RPA4 پروتئین A تکثیر، زیرواحد 4؛ زیرواحد 30 کیلو دالتونی کمپلکس RPA؛ درگیر در ترمیم شکستگی‌های دو رشته‌ای DNA.
شلترین کمپلکس پروتئینی که از تلومرها محافظت می‌کند و تنظیم فعالیت تلومراز را کنترل می‌کند.
سیرتوئین همتایان پستانداران ژن Sir2 مخمر. هفت عضو (SIRT1–7) در این خانواده وجود دارد که در بخش‌های مختلف سلولی قرار دارند و در فرآیندهای مرتبط با سن متعدد نقش دارند [103].
TRPV1 گیرنده درد، تنظیم‌کننده طول عمر و متابولیسم.
تکامل
مکانیسم‌هایی که طول عمر را در گونه‌های بلند عمر تعیین می‌کنند از مکانیسم‌های خاص گونه و محافظت شده تشکیل شده‌اند. هر گونه بلند عمر مکانیسم‌های منحصر به فردی را تکامل داده است، علاوه بر مسیرهای محافظت شده‌ای که طول عمر را در ارگانیسم‌های مدل کنترل می‌کنند.
مکانیسم‌های مولکولی تعیین‌کننده طول عمر در گونه‌های پستانداران
مکانیسم‌های متعددی که به طول عمر طولانی‌تر کمک می‌کنند در گونه‌های پستانداران بلند عمر شناسایی شده‌اند. مهار فعالیت تلومراز سوماتیک در گونه‌های بزرگ و بلند عمر (بزرگتر از 5-10 کیلوگرم)، گسترش ژن TP53 در فیل‌ها، مرگ سلولی هماهنگ (CCD) در موش کور و هیالورونان با جرم مولکولی بالا در موش لخت به مقاومت در برابر سرطان کمک می‌کند. استراتژی‌هایی برای تقویت ماشین‌آلات ترمیم DNA شامل تنظیم رو به بالای بیان ژن‌ها و تغییر توالی ژن‌های ترمیم DNA در گونه‌های مختلف است. گونه‌های بلند عمر ممکن است پروتئین‌های اتصال‌دهنده تلومر را برای محافظت از تلومرها تغییر دهند. اختلال در مسیر سیگنالینگ انسولین/IGF-1 به دلیل کاهش سطح IGF-1 پلاسما و بیان IGF1R مغز یا جهش‌های منحصر به فرد در گیرنده هورمون رشد (GHR) و IGF1R در گونه‌های بلند عمر شناسایی شده است. گونه‌های بلند عمر ممکن است پروتئوستاز را با افزایش وفاداری ترجمه‌ای، افزایش بیان chaperone و افزایش اتوفاژی و فعالیت پروتئازوم بهبود بخشند. سایر مکانیسم‌های تنظیم‌کننده طول عمر شناسایی شده در ارگانیسم‌های مدل ممکن است به طول عمر گونه‌های بلند عمر طبیعی کمک کنند، از جمله سیرتوئین‌های فعال‌تر، پیری سلولی کاهش یافته، سیگنالینگ mTOR سرکوب شده، سیگنالینگ AMPK فعال شده و سیگنالینگ نوروپپتیدی سرکوب شده.
ترندها
درک مکانیسم‌های مولکولی مسئول طول عمر گونه‌های بلند عمر طبیعی برای توسعه درمان‌های ضد پیری ایمن و موثر و بهبود سلامت انسان مهم است.
مکانیسم‌های ضد سرطان جدید در چندین گونه بلند عمر از جمله فیل‌ها، موش‌های لخت و موش‌های کور شناسایی شده‌اند.
گونه‌های بلند عمر ماشین‌آلات ترمیم DNA کارآمدتری را با تنظیم رو به بالای ژن‌های ترمیم DNA تکامل داده‌اند.
گونه‌های بلند عمر پروتئین‌های اتصال‌دهنده تلومر را تغییر می‌دهند.
اختلال در مسیر سیگنالینگ انسولین/IGF-1 ممکن است به طول عمر گونه‌های موش بلند عمر، نژادهای سگ کوچک، گونه‌های جوند بلند عمر و خفاش‌های Brandt کمک کند.
موش‌های لخت وفاداری ترجمه‌ای را بهبود می‌بخشند، بیان chaperone را افزایش می‌دهند و اتوفاژی و فعالیت پروتئازوم را برای حفظ پروتئوستاز افزایش می‌دهند.
سوالات برجسته
مکانیسم‌های ضد سرطان در سایر گونه‌های بلند عمر و/یا بزرگ مانند نهنگ گوژپشت چیست؟ کدام یک از این مکانیسم‌های ضد سرطان خاص گونه‌ها، هنگام انتقال به گونه‌های دیگر از جمله انسان، می‌تواند بروز سرطان را کاهش دهد یا طول عمر را افزایش دهد؟
چگونه می‌توان به طور ایمن و موثر ماشین‌آلات ترمیم DNA را تقویت کرد؟ کدام یک از ژن‌های ترمیم DNA شناسایی شده با سطوح بیان افزایش یافته یا تغییرات توالی مسئول افزایش پایداری ژنوم در گونه‌های بلند عمر هستند؟
مسیرهای تنظیم‌کننده متعددی که طول عمر را در ارگانیسم‌های مدل تنظیم می‌کنند، وجود دارد، مانند مسیر سیگنالینگ انسولین/IGF-1، مسیر mTOR و مسیر AMPK. تا چه حد این مکانیسم‌ها در تفاوت‌های طول عمر بین گونه‌ها نقش دارند؟ گونه‌های بلند عمر چگونه این مسیرها را تنظیم می‌کنند؟ آیا می‌توان این مسیرها را در گونه‌های بلند عمر بدون اثرات نامطلوب بیشتر مداخله کرد؟
با توجه به اینکه گونه‌های بزرگ و بلند عمر تلومرهای کوتاهی دارند و فعالیت تلومراز سرکوب شده‌ای دارند، چگونه طول تلومر را حفظ می‌کنند؟ آیا سلول‌های پیر را به طور موثرتری حذف می‌کنند؟ آیا سلول‌های بنیادی آن‌ها ظرفیت خود تجدید را حفظ می‌کنند؟ چگونه سلول‌های بنیادی خود ظرفیت تجدید خود را برای حمایت از طول عمر طولانی‌تر حفظ می‌کنند؟


موجودات زنده، از جمله موش‌ها و انسان‌ها، مجموعه‌ای از سیستم‌های بیولوژیکی هستند که همگی در سطوح مختلف - مولکولی، زیرسلولی، سلولی، بافتی و اندامی - با یکدیگر کار می‌کنند. طول عمر توسط اولین سیستم بیولوژیکی که فراتر از جبران‌پذیری از کار بیفتد، تعیین می‌شود. این موضوع پیامد مهمی برای طراحی آزمایش‌ها هنگام مطالعه مکانیسم‌های اساسی پیری دارد.
ما یک مکانیسم پیری را به عنوان مکانیزمی تعریف می‌کنیم که بیان نشانگرهای متنوع پیری را هماهنگ می‌کند یا نشانگرهای پیری را با طول عمر مرتبط می‌سازد. ما هنوز نمی‌دانیم این مکانیسم‌های اساسی پیری چه هستند، اما می‌دانیم که می‌توان به طور همزمان پیری را در چندین سیستم به تاخیر انداخت و طول عمر را افزایش داد. به عنوان مثال، زمانی که به موش‌ها و موش‌های صحرایی مقدار محدودی غذا داده می‌شود، مکانیسم‌های پیری به نظر می‌رسد به تاخیر می‌افتند و حیوانات عمر طولانی‌تری دارند.
ما همچنین می‌دانیم که بزرگترین اثرات بر سرعت پیری ژنتیکی است، همانطور که با تغییرات زیاد در پیری و طول عمر در بین گونه‌های مرتبط نشان داده شده است. به عنوان مثال، در راسته نخستی‌ها، یکی از کوتاه‌ترین عمرها متعلق به موش لمر است که حداکثر طول عمر آن در مراقبت انسانی حدود 15 سال است. در مقابل، زندگی انسان تا 90 سال و بیشتر غیرمعمول نیست.

چرا طول عمر حداکثر را مطالعه می‌کنیم؟
طول عمر حداکثر آماری از بقا است که مرتبط‌ترین آماری برای مطالعات پیرشناسی در نظر گرفته می‌شود، زیرا با افزایش سن یک گروه، تأثیر نسبی پیری بر علل مرگ و میر افزایش می‌یابد. بنابراین، داده‌های بقا از بخش پایانی توزیع بقا، بیشتر تحت تأثیر پیری نسبت به داده‌های بقا از بخش اولیه قرار می‌گیرند. شکل V.1 نشان می‌دهد که چگونه خطرات مستقل از سن و وابسته به سن بر خطر کلی تأثیر می‌گذارند و چگونه خطر وابسته به سن با افزایش سن فرد نقش بیشتری ایفا می‌کند.

شکل V.1. اجزای نسبی خطر مرگ و میر: افزایش تأثیر پیری بر خطر مرگ و میر در طول پیری.

اگر درمانی یک علت مهم مرگ و میر را بدون تأثیر بر سرعت پیری اساسی پیشگیری کند، احتمالاً بیشتر طول عمر میانی را نسبت به طول عمر حداکثر افزایش می‌دهد. این به این دلیل است که حیوان از نارسایی علت دیگری که رقابت می‌کند، می‌میرد و بیشتر از آنچه برای گروهش طبیعی است، زندگی نمی‌کند. از سوی دیگر، اگر درمانی سرعت پیری اساسی را به تاخیر بیندازد، پتانسیل به تاخیر انداختن بیان بسیاری از بیماری‌های مرتبط با سن - از جمله بیماری‌هایی که علل رقابتی مرگ و میر را تشکیل می‌دهند - و در نتیجه افزایش طول عمر حداکثر برای گروه را دارد. با استفاده از یک منحنی بقا، شکل V.2 تفاوت بین درمان یک بیماری در مقابل به تاخیر انداختن پیری را نشان می‌دهد.

بنابراین، اگرچه افزایش طول عمر میانی می‌تواند نشانگر مهمی باشد که یک بیماری خاص پیشگیری شده است، افزایش طول عمر حداکثر استاندارد طلایی برای سنجش مکانیسم‌های اساسی پیری است.

برای جمع‌آوری داده‌های طول عمر حداکثر، باید به حیوانات اجازه دهیم تا در صورت امکان و با کمترین استرس زندگی کنند.

شکل V.2. درمان یک بیماری کشنده در مقابل به تاخیر انداختن پیری: اثرات بر طول عمر.

چگونه طول عمر حداکثر را تعیین می‌کنیم؟
برای به دست آوردن دقیق‌ترین داده‌های طول عمر حداکثر ممکن، نباید حیوانات مسن را معدوم کنیم تا زمانی که مطمئن شویم اگر ما مداخله نمی‌کردیم، می‌مردند. پس از کسب تجربه فراوان، ما تعیین کرده‌ایم که علائم شدید زیر (به ترتیب اهمیت تقریبی) قابل اعتمادترین نشانه‌هایی هستند که یک موش به زودی می‌میرد:

عدم پاسخگویی به لمس.
عدم توانایی در خوردن یا نوشیدن.
تنفس آهسته و سردی به لمس.
خمیده شدن، با موهای درهم.
علائم کاهش وزن ناگهانی مانند دنده‌های برجسته و ستون فقرات؛ لگن‌های فرورفته.

احتمالاً معتبرترین معیار زمانی است که حیوانی به محرک‌های خارجی پاسخ نمی‌دهد. اما حتی اگر موشی به طور معمول به لمس پاسخ ندهد، این به تنهایی به این معنی نیست که به مرگ نزدیک است. برخی از حیوانات مسن به دلیل کاهش حواس بینایی، شنوایی، بویایی و لامسه، بی‌حس هستند. علاوه بر این، ممکن است آنها بسیار کندتر از موش‌های جوان پاسخ دهند. بنابراین، ما علائم دیگری را نیز بررسی می‌کنیم. هنگامی که مطمئن شدیم که حیوانی به زودی می‌میرد، می‌توان داده‌های طول عمر حداکثر را جمع‌آوری کرد و موش را معدوم کرد.

در کلونی‌های پیری خود، موش‌های مسن را حداقل 2-3 بار در هفته معاینه می‌کنیم. برای موش‌هایی که مشکلات سلامتی آشکاری دارند، روزانه آنها را بررسی می‌کنیم.

چرا مدل‌های پیری کوتاه‌عمر و بلندعمر را مطالعه می‌کنیم؟
مدل‌های کوتاه‌عمر
برای کوتاه کردن طول عمر، درمانی تنها باید باعث نارسایی یک سیستم بیولوژیکی حیاتی در حیوان مورد مطالعه شود. یک درمان می‌تواند این کار را به راحتی با هر یک از راه‌های متعدد انجام دهد، اما هیچ جنبه‌ای از کوتاه شدن طول عمر، به خودی خود، آن را به عنوان یک نشانگر برای پیری شتاب‌یافته تأیید نمی‌کند. تأیید نیاز به بیان شتاب‌یافته نشانگرهای دیگر پیری و بیماری‌های مرتبط با سن متعدد و مستقل دارد. بدون این تأیید، احتمال دارد که درمان بیماری را به تاخیر انداخته باشد تا یک مکانیسم پیری.

حتی اگر درمانی که طول عمر را کوتاه می‌کند، بیماری‌های متعددی را نیز ایجاد کند که علائمی مشخصه پیری ایجاد می‌کنند، هیچ تضمینی وجود ندارد که درمان فرآیندهایی را که افزایش نمایی طبیعی بیماری‌های مزمن را با افزایش سن ایجاد می‌کنند، تسریع کند. یک مثال آشنا در انسان سیگار کشیدن است که بیان برخی از نشانگرهای پیری (مانند کاهش عملکرد ریه) را تسریع می‌کند، ظاهر برخی از بیماری‌های مرتبط با سن (مانند سرطان‌های خاص، بیماری‌های قلبی و آمفیزم) را تسریع می‌کند و اغلب طول عمر را کوتاه می‌کند. اما سیگار کشیدن مکانیسم پیری را تسریع نمی‌کند. این فقط ما را بیمار می‌کند. سیگار کشیدن یک مدل معتبر از پیری شتاب‌یافته نیست، اگرچه یک مدل مسمومیت مزمن است.

مدل‌های بلندعمر
از سوی دیگر، برای افزایش قابل توجه طول عمر، درمانی باید بیماری‌های مرتبط با سن حیاتی را به تاخیر بیندازد یا از آنها پیشگیری کند. این می‌تواند به یکی از دو طریق اتفاق بیفتد: یا درمان می‌تواند به طور مستقل بر هر مکانیسم بیماری فردی تأثیر بگذارد، که نشان می‌دهد درمان یک درمان همه‌جانبه است، یا درمان می‌تواند بر یک مکانیسم پیری تأثیر بگذارد. هرچه تنوع بیماری‌های تحت تأثیر بیشتر باشد، احتمال بیشتری وجود دارد که درمان مکانیسم پیری را تغییر دهد و در نتیجه یک مدل معتبر از پیری به تاخیر افتاده باشد.

تا به امروز، تنها دو درمان - محدودیت رژیم غذایی و جهش کوتولگی هیپوفیز - نشان داده‌اند که پیری را به تاخیر می‌اندازند و طول عمر را در انواع پس‌زمینه‌های ژنتیکی بلندعمر در آزمایش‌هایی که توسط آزمایشگاه‌های مستقل تکرار شده‌اند، افزایش می‌دهند. ما این مدل‌های درمانی را مدل‌های معتبر پیری به تاخیر افتاده می‌دانیم زیرا، در ژنوتیپ‌های نامرتبط که بیماری‌های متنوع پیری را بیان می‌کنند، درمان‌ها بیان نشانگرهای متعدد پیری را به تاخیر می‌اندازند و طول عمر را افزایش می‌دهند.

چگونه مراحل تاریخچه زندگی موش‌ها را تعریف می‌کنیم؛ چگونه با انسان‌ها مقایسه می‌شوند؟
در حالی که پیری یک تداوم است، برای سهولت، معمولاً به عنوان یک متغیر گسسته تا پیوسته در نظر گرفته می‌شود. بنابراین، بیشتر مطالعات بر دو یا سه مرحله خاص از زندگی تمرکز دارند: بالغ بالغ، میانسالی و سالمندی. شکل V.3 این مراحل زندگی را با استفاده از یک منحنی بقا که بر اساس یک گروه بزرگ از موش‌های C57BL/6J (150 نر و 150 ماده) است، نشان می‌دهد. به عنوان مرجع، ما سنین قابل مقایسه برای انسان‌ها را ارائه می‌دهیم و نرخ‌های بلوغ هر دو گونه را مقایسه می‌کنیم.

شکل V.3. محدوده سنی نماینده برای مراحل تاریخچه زندگی بالغ در موش‌های C57BL/6J؛ مقایسه با انسان‌ها. (تطبیق داده شده از شکل 20-3: Flurkey K، Currer JM، Harrison DE. 2007. موش در تحقیقات پیری. در تحقیقات زیست پزشکی موش ویرایش دوم. Fox JG، و غیره، ویرایشگران. کالج آمریکایی پزشکی آزمایشگاهی (Elsevier)، Burlington، MA. ص 637–672.)

مراحل زندگی در موش‌ها
بالغ بالغ: 3-6 ماه سن
گروه بالغ بالغ مرجعی برای هرگونه تغییر سنی است، خواه این تغییر رشدی، بلوغ یا پیری باشد. این گروه شامل موش‌هایی است که از رشد عبور کرده‌اند اما هنوز تحت تأثیر پیری قرار نگرفته‌اند. برای گروه بالغ بالغ، موش‌ها باید حداقل سه ماه سن داشته باشند زیرا اگرچه آنها تا 35 روزگی به بلوغ جنسی می‌رسند، اما رشد سریع بلوغ برای اکثر فرآیندها و ساختارهای بیولوژیکی تا حدود سه ماه ادامه دارد. حداکثر سن برای گروه بالغ بالغ معمولاً حدود شش ماه است. بعد از این سن، موش‌ها ممکن است برخی از تغییرات مرتبط با سن را نشان دهند. (به عنوان مثال، موش‌های ماده در هشت ماهگی از تولید مثل بازنشسته می‌شوند زیرا اندازه زایمان کاهش می‌یابد.) با این حال، اگر مشخص باشد که یک نشانگر خاص تا 12 ماهگی پایدار است، موش‌های تا 12 ماهگی ممکن است بالغ بالغ در نظر گرفته شوند.

میانسالی: 10-15 ماه سن
میانسالی به دوره‌ای اشاره دارد که در آن تغییرات پیری را می‌توان در برخی، اما نه همه، نشانگرهای پیری تشخیص داد. یک گروه میانسال اغلب در مطالعات پیری گنجانده می‌شود تا تعیین شود که آیا یک تغییر مرتبط با سن پیشرونده است یا فقط در سالمندی بیان می‌شود. برای گروه میانسال، موش‌ها باید حداقل 10 ماه سن داشته باشند. فرآیندهای پیری که در بزرگسالان جوان‌تر شروع می‌شوند (به عنوان مثال، اتصال عرضی کلاژن و تجمع سلول‌های T فعال/حافظه) اغلب می‌توانند تا آن زمان تشخیص داده شوند. حداکثر سن برای گروه میانسال معمولاً 14-15 ماه است، زیرا در این سن، اکثر نشانگرها هنوز به طور کامل تغییر نکرده‌اند و برخی از آنها حتی شروع به تغییر نکرده‌اند.

سالمندی: 18-24 ماه سن (یا بیشتر، بسته به ژنوتیپ)
سالمندی به دوره‌ای اشاره دارد که در آن تغییرات پیری را می‌توان در تقریباً همه نشانگرها در همه حیوانات تشخیص داد. برای گروه سالمند، موش‌ها باید حداقل 18 ماه سن داشته باشند. برای موش‌های C57BL/6J و بسیاری از ژنوتیپ‌های دیگر، حداکثر سن 24 ماه است، اما این به شروع بیماری برای ژنوتیپ خاص بستگی دارد.

تفاوت‌های ژنوتیپ
محدوده سنی برای گروه‌های جوان و میانسال در بین بیشتر سویه‌های درون‌آمیز و هیبریدهای F1 ثابت است. با این حال، مرز بالایی برای گروه‌های سالمند، 18-24 ماه، باید برای هر ژنوتیپ بر اساس بقای نسبی و بروز بیماری‌های خاص سن تنظیم شود. یک دستورالعمل کلی برای حداکثر سن برای مطالعات نشانگر در هر ژنوتیپ، سنی است که 85 درصد بقا دارد، مگر اینکه موش‌ها کالبدشکافی شوند.

حتی در سن 18 ماهگی، در بسیاری از سویه‌های موش، نتایج گمراه‌کننده ممکن است توسط بیماری‌هایی ایجاد شود که بر نشانگرها تأثیر می‌گذارند، بنابراین کالبدشکافی بسیار مفید است. به طور کلی، با نزدیک شدن و فراتر رفتن از طول عمر میانی برای ژنوتیپ خود، کالبدشکافی برای تعیین اینکه آیا بیماری‌هایی ایجاد شده‌اند که ممکن است بر مطالعه تأثیر بگذارند، اهمیت بیشتری پیدا می‌کند. با کالبدشکافی، می‌توان از قدیمی‌ترین موش‌ها برای مطالعه فرآیندهای پایانی پیری و بیماری استفاده کرد.

توجه: برخی از مطالب این صفحه از Flurkey K، Currer JM، Harrison DE. 2007. موش در تحقیقات پیری. در تحقیقات زیست پزشکی موش ویرایش دوم. Fox JG، و غیره، ویرایشگران. کالج آمریکایی پزشکی آزمایشگاهی (Elsevier)، Burlington، MA. ص 637–672 گرفته شده است.


پیری سالم

برخی از گونه‌های جانوری بسیار بیشتر از سایرین عمر می‌کنند. دانشمندان می‌خواهند بدانند چرا – و این چه معنایی برای انسان‌ها می‌تواند داشته باشد.

با افزایش سن، بدن ما به روش‌هایی تغییر می‌کند که می‌تواند بر سلامت و رفاه ما تأثیر بگذارد. با گذشت زمان، سلول‌های ما پیر و تغییر می‌کنند و ممکن است عملکرد اندام‌های ما به خوبی نباشد. این امر خطر ابتلا به بیماری‌های مزمن و سایر مشکلات سلامتی را افزایش می‌دهد.
بیش از یک عدد

تا به حال فکر کرده‌اید که چرا برخی افراد جوان‌تر یا پیرتر از سن واقعی خود به نظر می‌رسند؟ این به این دلیل است که سن چیزی فراتر از یک عدد است! اگرچه پیری یک فرآیند طبیعی است که برای همه ما اتفاق می‌افتد، اما به یک اندازه بر همه بدن‌ها تأثیر نمی‌گذارد.

سن تقویمی: تعداد سال‌هایی که زنده بوده‌اید.
سن بیولوژیکی: میزان پیری سلول‌ها، بافت‌ها و اندام‌های شما بر اساس سلامت و عملکرد کلی بدن‌تان. این می‌تواند با سن واقعی شما متفاوت باشد. این امر عواملی مانند ژنتیک و سبک زندگی و نحوه تأثیر پیری بر بدن شما را در نظر می‌گیرد.
نرخ پیری: سرعت تغییر بدن شما با افزایش سن (مانند ایجاد چین و چروک یا موهای خاکستری). در حالی که برخی افراد به نظر می‌رسد کندتر پیر می‌شوند، برخی دیگر به نظر می‌رسد سریع‌تر پیر می‌شوند. عواملی مانند ورزش، رژیم غذایی، مدیریت استرس و عادات خواب می‌توانند بر نرخ پیری شما تأثیر بگذارند.

برخی از حیوانات به نظر می‌رسد فرآیند پیری کندتری دارند و تمایل دارند زندگی طولانی‌تری داشته باشند. حیوانات خون‌سرد مانند خزندگان و دوزیستان برخی از طولانی‌ترین طول عمرها را برای اندازه خود دارند. به عنوان مثال، لاک‌پشت‌ها را در نظر بگیرید - برخی از گونه‌های این خزنده می‌توانند بیش از 150 سال عمر کنند!
ما چه می‌توانیم از این موجودات طولانی‌عمر بیاموزیم؟ در یک مطالعه بزرگ اخیر که تا حدی توسط موسسه ملی پیری تأمین مالی شده است، یک تیم بین‌المللی برای پاسخ دادن به این سوال به تحقیق پرداخت.

لاک‌پشت‌ها، تمساح‌ها و سمندرها به طور خاص نرخ پیری پایینی داشتند و طول عمر بالایی برای اندازه خود داشتند.
سرنخ‌هایی از خزندگان و دوزیستان

در حالی که بیشتر تحقیقات در مورد تغییرات پیری در حیوانات بر روی پرندگان و پستانداران متمرکز بوده است، این تیم 77 گونه مختلف از خزندگان و دوزیستان را در طبیعت مورد بررسی قرار داد. آنها با جمع‌آوری داده‌ها از بیش از 100 جمعیت از حیوانات چهارپا و خون‌سرد (که به آنها "تتراپودهای اکتوترمیک" می‌گویند) در سراسر جهان شروع کردند. با مقایسه این داده‌ها با داده‌های مشابه از پرندگان و پستانداران، محققان پیوندهایی بین نرخ پیری حیوانات، طول عمر، محیط‌ها، ویژگی‌ها و رفتارها کشف کردند - و یافته‌های شگفت‌انگیزی داشتند.
حیوانات خون‌سرد برای گرم ماندن به گرمای محیط متکی هستند. برخی از دانشمندان فکر می‌کردند که این حیوانات ممکن است به دلیل نرخ متابولیسم کندتر و تقاضای انرژی کمتر، طول عمر بیشتری داشته باشند که منجر به آسیب کمتر به سلول‌ها و بافت‌های آنها و فرآیند پیری کندتر می‌شود.
اما معلوم می‌شود که تنظیم دما به نظر نمی‌رسد راز پیری حیوانات باشد. به طور کلی، حیوانات خون‌سرد در این مطالعه کندتر پیر نمی‌شدند یا بیشتر از همتایان خون‌گرم خود عمر نمی‌کردند.

با این حال، آنها نرخ پیری و طول عمر متنوع‌تری داشتند. برخی خیلی سریع پیر می‌شدند و برخی دیگر به طرز فوق‌العاده‌ای کند. حداقل یک گونه در هر گروه از اکتوترم‌ها، که شامل لاک‌پشت‌ها، تمساح‌ها و سمندرها می‌شد، نرخ پیری کندتر و طول عمر بیشتری نسبت به سایر حیوانات با اندازه مشابه داشت.

ویژگی‌هایی مانند سم، پوسته و زره ممکن است با محافظت از حیوانات در برابر شکارچیان به آنها کمک کند تا بیشتر عمر کنند.
ویژگی‌های محافظتی و نرخ پیری

محققان همچنین متوجه شدند که چند عامل کلیدی وجود دارد که به نظر می‌رسد بر سرعت یا کندی پیری حیوانات خون‌سرد و طول عمر آنها تأثیر می‌گذارد:

محافظت در برابر شکارچیان. خزندگان و دوزیستانی که دارای ویژگی‌های محافظتی مانند پوسته سخت، فلس یا گزش سمی بودند، کندتر از آنهایی که این ویژگی‌ها را نداشتند پیر می‌شدند.
دمای محیط. در محیط‌های گرم‌تر، خزندگان سریع‌تر پیر می‌شدند، در حالی که دوزیستان کندتر پیر می‌شدند.
سن تولید مثل. خزندگانی که دیرتر در زندگی تولید مثل را شروع می‌کردند، کندتر پیر می‌شدند و بیشتر عمر می‌کردند. در حالی که دوزیستانی که دیرتر تولید مثل را شروع می‌کردند، بیشتر عمر می‌کردند، اما کندتر پیر نمی‌شدند. با این حال، نرخ پیری دوزیستان با تعداد تخم‌هایی که هر سال می‌گذاشتند مرتبط بود: گونه‌هایی که تخم‌های بیشتری در سال می‌گذاشتند، تمایل داشتند سریع‌تر پیر شوند.

این مطالعه نور جدیدی بر تکامل پیری و نحوه تغییر آن در بین گونه‌ها می‌افشاند. همچنین به درک ما از عوامل پیچیده‌ای که در پیری نقش دارند، از جمله سرعت یا کندی پیری حیوانات خاص، می‌افزاید. این بینش‌ها می‌تواند به اطلاع‌رسانی استراتژی‌های حفاظتی برای خزندگان و دوزیستان در طبیعت کمک کند، بسیاری از آنها در معرض تهدید یا در خطر انقراض هستند. شاید روزی بتواند به انسان‌ها کمک کند تا زندگی طولانی‌تر و سالم‌تری داشته باشند!
نسخه جایگزین قابل دسترس (pdf)