۹ فوریه ۲۰۱۸، توسط کارکنان NCI

محققان در حال توسعه ویروس‌های هدفمند تومور، مانند این پولیوویروس مهندسی‌شده، به‌عنوان درمان‌های بالقوه سرطان هستند.
اعتبار: موسسه سرطان دوک
به مدت بیش از یک قرن، پزشکان به استفاده از ویروس‌ها برای درمان سرطان علاقه‌مند بوده‌اند و در سال‌های اخیر، تعداد کمی اما رو به رشدی از بیماران از این رویکرد سود برده‌اند.

برخی از ویروس‌ها تمایل دارند به سلول‌های تومور آلوده کرده و آن‌ها را از بین ببرند. این گروه که به عنوان ویروس‌های آنکولیتیک شناخته می‌شوند، شامل ویروس‌های یافت‌شده در طبیعت و همچنین ویروس‌هایی است که در آزمایشگاه برای تکثیر کارآمد در سلول‌های سرطانی بدون آسیب رساندن به سلول‌های سالم، اصلاح شده‌اند.

تا به امروز، تنها یک ویروس آنکولیتیک - یک فرم اصلاح‌شده ژنتیکی از ویروس هرپس برای درمان ملانوما - توسط سازمان غذا و داروی آمریکا (FDA) تأیید شده است، اگرچه تعدادی ویروس به عنوان درمان‌های بالقوه سرطان در کارآزمایی‌های بالینی در حال ارزیابی هستند.

ویروس‌های آنکولیتیک مدت‌ها به عنوان ابزاری برای از بین بردن مستقیم سلول‌های سرطانی در نظر گرفته شده‌اند. اما حجم رو به رشدی از تحقیقات نشان می‌دهد که برخی از ویروس‌های آنکولیتیک ممکن است - حداقل تا حدی - با تحریک پاسخ ایمنی در بدن در برابر سرطان عمل کنند.

وقتی ویروسی به یک سلول تومور آلوده می‌شود، ویروس از خود کپی می‌سازد تا زمانی که سلول منفجر شود. سلول سرطانی در حال مرگ موادی مانند آنتی‌ژن‌های تومور را آزاد می‌کند که به سیستم ایمنی اجازه می‌دهد سرطان را "شناسایی" یا "ببیند".

جیسون چسنی، دکترای پزشکی، مدیر مرکز سرطان جیمز گراهام براون دانشگاه لوئیویل، گفت: "ویروس‌های آنکولیتیک به سیستم ایمنی هشدار می‌دهند که مشکلی وجود دارد." این می‌تواند منجر به پاسخ ایمنی در برابر سلول‌های تومور مجاور (پاسخ موضعی) یا سلول‌های تومور در سایر قسمت‌های بدن (پاسخ سیستمیک) شود.

به همین دلیل، برخی از محققان ویروس‌های آنکولیتیک را نوعی ایمونوتراپی - درمانی که از سیستم ایمنی در برابر سرطان بهره می‌برد - می‌دانند. اما بسیاری در این زمینه موافقند که مطالعات بیشتری برای یادگیری نحوه عملکرد ویروس‌های آنکولیتیک مختلف در برابر سرطان مورد نیاز است.

رویکردی مدرن به یک ایده قدیمی
از اواخر دهه ۱۸۰۰، پزشکان مشاهده کرده‌اند که برخی از بیماران مبتلا به سرطان پس از عفونت ویروسی، حتی به طور موقت، وارد دوره بهبودی می‌شوند. امروزه، طبق تحقیقات ارائه شده در کنفرانسی که توسط NCI در سال ۲۰۱۷ در مورد استفاده از میکروارگانیسم‌ها به عنوان درمان‌های سرطان برگزار شد، ده‌ها ویروس - و چند سویه باکتری - به عنوان درمان‌های بالقوه سرطان مورد مطالعه قرار می‌گیرند.

خوان فوئویو، دکترای پزشکی، از مرکز سرطان MD Anderson دانشگاه تگزاس، که یکی از انواع ویروس‌های آنکولیتیک را که در بیماران مبتلا به تومورهای مغزی آزمایش می‌شود، به طور مشترک توسعه داده است، گفت: "درمان با ویروس آنکولیتیک به یک دلیل مورد توجه روزافزون محققان قرار گرفته است: موثر است."

اگرچه ایده استفاده از ویروس‌ها در درمان سرطان قدیمی است، اما علم تنها در دهه ۱۹۹۰ با پیشرفت در فناوری مهندسی ژنتیک به پیشرفت دست یافت، ماتیاس گرومیر، دکترای پزشکی، از موسسه سرطان دوک، که کارآزمایی‌های بالینی یک فرم اصلاح‌شده ژنتیکی از پولیوویروس را رهبری کرده است، خاطرنشان کرد.

دکتر گرومیر ادامه داد: "تغییر دیگری - در حدود سال ۲۰۰۵ - رخ داد زیرا مردم شروع به درک این موضوع کردند که ارزش واقعی ویروس‌ها در درمان سرطان در ایمونوتراپی است." او افزود: "امروزه، ویروس‌ها به طور قطعی به عنوان یک گزینه بالقوه برای تقویت و میانجی‌گری ایمونوتراپی تثبیت شده‌اند."

او اضافه کرد: "هنوز روزهای اولیه ویروس‌های آنکولیتیک است، اما اکنون جالب می‌شود."

اولین درمان ویروس آنکولیتیک تایید شده توسط FDA
اولین ویروس آنکولیتیک که تأییدیه FDA را دریافت کرد، درمانی برای ملانوما به نام تالیموجن لاهرپارپوِک (Imlygic®) یا T-VEC بود. این درمان که به تومورها تزریق می‌شود، برای تولید پروتئینی طراحی شده است که تولید سلول‌های ایمنی در بدن را تحریک می‌کند و خطر ایجاد هرپس را کاهش می‌دهد.

در برخی از بیماران دریافت‌کننده این درمان، تومورهایی که نمی‌توانستند تزریق شوند، کوچک شده‌اند که نشان می‌دهد T-VEC می‌تواند یک پاسخ ایمنی سیستمیک ایجاد کند، هاوارد کافمن، دکترای پزشکی، از موسسه سرطان راتگرز نیوجرسی، خاطرنشان کرد.

دکتر کافمن، که به طور مشترک کارآزمایی بالینی را که منجر به تأیید T-VEC شد، رهبری کرد، توضیح داد: "ویروس آنکولیتیک سلول‌های تومور را از بین می‌برد و باعث آزاد شدن سیگنال‌های خطر می‌شود که به ایجاد پاسخ ایمنی کمک می‌کند."

بررسی تعاملات با سیستم ایمنی
در جلسه NCI در مورد استفاده از میکروارگانیسم‌ها به عنوان درمان‌های سرطان در سال گذشته، بیش از ۳۵۰ محقق در مورد موضوعات مختلف، از جمله نیاز به درک بهتر نحوه تعامل عوامل عفونی با تومورها و اجزای سیستم ایمنی، بحث کردند.

مکانیسم‌های بیولوژیکی مورد استفاده توسط ویروس‌ها برای از بین بردن تومورها به عوامل مختلفی از جمله ویروس، بافت یا سلول هدف و مسیرهای بیولوژیکی هدف‌گرفته شده بستگی دارد، به گفته فیلیپ داشنر از بخش زیست‌شناسی سرطان NCI، که به سازماندهی کنفرانس NCI کمک کرد.

او توضیح داد که برخی از ویروس‌ها عمدتاً با کشتن سلول‌های تومور کار می‌کنند، در حالی که برخی دیگر با هدایت پاسخ‌های ایمنی موضعی یا سیستمیک کار می‌کنند. با این حال، او افزود: "در جلسه اجماع بر این بود که حتی برای درمان‌های مستقیماً آنکولیتیک، احتمالاً یک جزء ایمنی مهم در پاسخ وجود دارد."

دکتر کافمن خاطرنشان کرد که T-VEC، چه به تنهایی و چه در ترکیب با سایر درمان‌ها، به طور کلی در کارآزمایی‌های بالینی توسط بیماران به خوبی تحمل شده است.

او گفت: "ما همچنان تحت تأثیر ایمنی این رویکردها هستیم." او افزود: "کیفیت زندگی بسیاری از این بیماران به سختی تحت تأثیر این عوامل قرار می‌گیرد."

استفاده از ویروس‌ها برای تقویت پاسخ ایمنی بدن
یکی از چالش‌های پیش روی محققان در حال حاضر تلاش برای تقویت پاسخ ایمنی به تومور از طریق استراتژی‌های مختلف، از جمله ترکیب درمان با ویروس آنکولیتیک و ایمونوتراپی است.

اثربخشی این رویکرد در دو کارآزمایی بالینی اولیه نشان داده شده است. بیماران مبتلا به ملانوما که T-VEC به همراه نوعی ایمونوتراپی به نام مهارکننده ایست‌چک (checkpoint inhibitor) دریافت کردند، نرخ پاسخ بالاتری نسبت به کسانی داشتند که فقط یک مهارکننده ایست‌چک دریافت کردند.

در یک کارآزمایی، تقریباً ۲۰۰ بیمار T-VEC را با یا بدون ایپیلوموماب (Yervoy®) دریافت کردند. نتایج نشان داد که درمان ترکیبی می‌تواند یک پاسخ ایمنی ایجاد کند. دکتر چسنی، که به طور مشترک کارآزمایی بالینی را با دکتر کافمن رهبری کرد، گفت: "به نظر من، یافته بزرگ این مطالعه همین است."

تصویرسازی تعامل T-VEC (دایره‌های سبز با مراکز قرمز) و پمبرولیزوماب (فرم سبز از مرکز بالا) با تومور (نارنجی) و سلول‌های ایمنی (دایره‌های بنفش با نمادهای +).
اعتبار: UCLA Jonsson Comprehensive Cancer Center
در کارآزمایی دوم، که شامل ۲۱ بیمار بود، T-VEC با پمبرولیزوماب (Keytruda®) ترکیب شد. محققان دریافتند که ویروس آنکولیتیک باعث نفوذ سلول‌های ایمنی به نام سلول‌های T به تومورهایی می‌شود که قبل از درمان سطح پایینی از این سلول‌ها داشتند.

این مطالعه نشان می‌دهد که درمان ویروسی می‌تواند محیط میکروسکوپی موضعی را تغییر دهد تا توموری که از نظر ایمنی "سرد" است - یعنی توموری که فاقد سلول‌های T است - را به یک تومور ملتهب یا "گرم" تبدیل کند، جان بی. ای. جی. هانن، دکترای فلسفه، از موسسه سرطان هلند، در اظهاراتی همراه با نتایج مطالعه، خاطرنشان کرد.

آنتونی ریباس، دکترای پزشکی، دکترای فلسفه، از مرکز جامع سرطان UCLA Jonsson، که این کارآزمایی را رهبری کرد، گفت: "تزریق [T-VEC] مانند روشن کردن کبریت است - جرقه‌ای است که آتش را روشن می‌کند." او خاطرنشان کرد که درمان به طور کلی به خوبی تحمل شده است و شایع‌ترین عوارض جانبی خستگی، تب و لرز بود.

یک کارآزمایی بالینی فاز ۳ که شامل ۶۰۰ بیمار مبتلا به ملانوما است که T-VEC را با یا بدون پمبرولیزوماب دریافت خواهند کرد، برای ارزیابی درمان ترکیبی در یک مطالعه بزرگ و تصادفی در حال انجام است.

همان ترکیب - T-VEC به همراه پمبرولیزوماب - همچنین در یک کارآزمایی بالینی برای بیماران مبتلا به ملانومای پیشرفته که علیرغم درمان با یک مهارکننده ایست‌چک مانند پمبرولیزوماب یا نیولوماب (Opdivo®) پیشرفت کرده‌اند، در حال ارزیابی است.

این کارآزمایی که توسط NCI حمایت می‌شود، در حال آزمایش این ایده است که تزریق T-VEC به تومورهای ملانومای قابل دسترس باعث افزایش نفوذ سلول‌های ایمنی به این تومورها و احتمالاً سایر تومورها می‌شود و آن‌ها را در برابر درمان با پمبرولیزوماب حساس می‌کند.

یک روش جدید برای تحویل ویروس‌ها
اکثر درمان‌های ویروس آنکولیتیک در بیماران مبتلا به ملانوما یا تومورهای مغزی آزمایش شده‌اند و بیشتر درمان‌ها به صورت تزریقی به تومورها داده شده‌اند. دو مطالعه جدید بر تلاش‌ها برای گسترش تعداد انواع سرطان‌هایی که با درمان‌های ویروس آنکولیتیک درمان می‌شوند و همچنین روش‌های تحویل تأکید می‌کنند.

یکی از مطالعات نشان داد که یک ویروس آنکولیتیک که به صورت وریدی تحویل داده می‌شود، می‌تواند از سد خونی-مغزی عبور کند و وارد تومورهای مغزی شود و سلول‌های تومور را از بین ببرد. این درمان از نوعی ویروس به نام ریوویروس استفاده می‌کند که باعث ایجاد علائم خفیف سرماخوردگی یا ناراحتی معده در کودکان می‌شود.

در مطالعه دوم، محققان ویروس مارابا را آزمایش کردند که در اصل از گونه‌ای از مگس شنی در برزیل جدا شده است، به عنوان راهی برای حساس‌سازی تومورها به ایمونوتراپی در یک مدل موشی سرطان سینه سه‌گانه منفی.

در هر دو مطالعه، محققان دریافتند که تجویز درمان با ویروس آنکولیتیک قبل از جراحی ممکن است پاسخ ایمنی بدن را تغییر دهد و اثرات درمان بعدی با یک مهارکننده ایست‌چک را افزایش دهد.

تصویرسازی رویکرد ایمونوتراپی با استفاده از ویروس مارابا (بالا) و مهارکننده‌های ایست‌چک که سرطان سینه تهاجمی را در موش‌ها درمان می‌کند.
اعتبار: بیمارستان اتاوا
ماری کلود بورژوا-دینولت، دکترای فلسفه، از دانشگاه اتاوا، یکی از محققان مطالعه ویروس مارابا، خاطرنشان کرد: "ایمونوتراپی‌های ترکیبی مانند این ممکن است زمانی موثرتر باشند که در مراحل اولیه درمان استفاده شوند، زمانی که بار تومور کمتر است و سیستم‌های ایمنی سالم هستند."

آزمایش یک فرم اصلاح‌شده از پولیوویروس در برابر تومورهای مغزی
در موسسه سرطان دوک، دکتر گرومیر و همکارانش در حال آزمایش یک پولیوویروس مهندسی‌شده به نام PVS-RIPO در بیماران مبتلا به گلیوبلاستوما هستند.

وقتی تحقیقات در اواسط دهه ۱۹۹۰ آغاز شد، دکتر گرومیر ویروس‌های آنکولیتیک را عمدتاً به عنوان عوامل کشتن سلول‌های سرطانی می‌دید. با این حال، تفکر او تغییر کرد، زیرا PVS-RIPO در بیماران آزمایش شد و تیم او تغییرات بالینی مرتبط با پاسخ‌های ایمنی در بیماران را مشاهده کرد.

دکتر گرومیر به یاد می‌آورد: "از اولین بیماران، علائم واضحی مشاهده کردیم که ویروس پاسخ‌های ایمنی ضد تومور را ایجاد می‌کند." برخی از بیماران دچار تورم در مغز شده بودند و "تغییرات عمیقی در تومور ایجاد شده بود که برای ایجاد آن ماه‌ها طول کشید، که با یک رویداد ایمنی سازگار است"، او توضیح داد.

بر اساس نتایج مطالعات بالینی، FDA در سال ۲۰۱۶ وضعیت "شکست" را به درمان پولیوویروس دوک اعطا کرد، که به مقامات FDA اجازه می‌دهد تا بررسی این درمان را برای تأیید تسریع کنند.

دکتر گرومیر گفت: "ما علاقه‌مند به بررسی این هستیم که چه چیزی را می‌توانیم با PVS-RIPO ترکیب کنیم." او افزود: "همه موافقند که هیچ روش درمانی واحدی نمی‌تواند در درمان سرطان مؤثر باشد."

یک کارآزمایی فاز ۲ که PVS-RIPO را با یا بدون داروی شیمی‌درمانی لوموستین (Gleostine®) در بیماران مبتلا به گلیوبلاستوما آزمایش می‌کند، در حال انجام است.

بررسی مکانیسم‌های درمان با ویروس آنکولیتیک
برای کسب اطلاعات بیشتر در مورد مکانیسم‌هایی که ویروس پولیوویروس با استفاده از آن سلول‌های تومور را مورد حمله قرار می‌دهد، محققان دوک اخیراً آزمایش‌هایی را در خطوط سلولی سرطان و در موش‌ها انجام دادند.

آن‌ها دریافتند که سلول‌های سرطانی آلوده به PVS-RIPO آنتی‌ژن‌های تومور و سایر موادی را آزاد می‌کنند که سلول‌های ایمنی به نام سلول‌های دندریتیک را فعال کرده و یک پاسخ ایمنی در برابر سلول‌های سرطانی ایجاد می‌کنند.

سمیتا نیر، دکترای فلسفه، از دانشکده پزشکی دانشگاه دوک، گفت: "در مدل موشی، نشان دادیم که یک پولیوویروس می‌تواند یک پاسخ سلول T ایجاد کند که تومور را تشخیص می‌دهد." او افزود که این یافته از آزمایش ویروس آنکولیتیک در ترکیب با سایر انواع ایمونوتراپی‌ها، از جمله مهارکننده‌های ایست‌چک، حمایت بیشتری می‌کند.

تیم دوک در حال برنامه‌ریزی یک کارآزمایی بالینی برای آزمایش PVS-RIPO در ۶ بیمار مبتلا به سرطان سینه سه‌گانه منفی است. دو هفته قبل از جراحی، بیماران تزریقی از درمان را به تومورهای خود دریافت خواهند کرد و برای تعیین اینکه آیا پولیوویروس باعث تغییر در مولکول‌های سیستم ایمنی یا در تومور می‌شود یا خیر، تحت پیگیری قرار خواهند گرفت.

سوالات و اولویت‌های تحقیقاتی آینده برای این حوزه
همانطور که ویروس‌های آنکولیتیک در کارآزمایی‌های بالینی آزمایش می‌شوند، محققان سعی خواهند کرد تا بفهمند کدام بیماران احتمالاً پاسخ می‌دهند. نیر گفت: "ما به نشانگرهای زیستی نیاز داریم تا به توسعه درمان‌های ترکیبی موثر و انتخاب بیمارانی که به احتمال زیاد از ترکیب‌های خاصی سود می‌برند، کمک کنیم."

چالش دیگری برای این حوزه استفاده از دانش به دست آمده از کارآزمایی‌های بالینی ملانوما برای توسعه درمان‌هایی برای بیماران مبتلا به انواع دیگر تومورها است، چسنی خاطرنشان کرد.

برای محققان، درک این موضوع نیز مهم خواهد بود که "چه مقدار عفونت و کشتن تومور برای درمان سرطان لازم است"، گرومیر گفت. او افزود: "این سوالات مهمی هستند که ما باید به آن‌ها پاسخ دهیم و ما در حال کار بر روی آن‌ها هستیم."

ویروس‌های آنکولیتیک همچنین ممکن است بینش‌هایی را در مورد ایمونوتراپی ارائه دهند
تحقیقات در مورد ویروس‌های آنکولیتیک ممکن است بینش‌هایی را در مورد استفاده از ایمونوتراپی‌های فعلی ارائه دهد.

فوئویو از MD Anderson گفت: "ویروس‌ها ابزارهای عالی برای کمک به ما در درک نحوه عملکرد پاسخ ایمنی ضد تومور هستند." او افزود: "آنچه از ویروس‌ها یاد می‌گیریم به ما کمک می‌کند تا زمینه ایمونوتراپی را به جلو ببریم."

تکامل تفکر در مورد ویروس‌های آنکولیتیک از زمانی که فوئویو دو دهه پیش کار خود را در این زمینه آغاز کرد، نشان‌دهنده یک تغییر مهم است که پیامدهایی برای تحقیقات آینده دارد.

فوئویو گفت: "ما قبلاً فقط به فکر بهتر کردن ویروس‌ها - قدرتمندتر کردن آن‌ها - در کشتن سلول‌های تومور بودیم." او افزود: "اکنون باید راه‌هایی برای کمک به ویروس‌ها برای تقویت پاسخ ایمنی پیدا کنیم."


فهرست مجلات
J R Soc Med
جلد 106(8)؛ آگوست 2013
PMC3725859

آگوست 2013؛ 106(8): 310–314.
چکیده
ویروس‌هایی که به‌طور انتخابی در سلول‌های سرطانی تکثیر شده و منجر به مرگ سلول می‌شوند، از نظر پتانسیل درمانی در درمان سرطان مورد مطالعه قرار می‌گیرند. برخی از این ویروس‌ها به‌طور طبیعی رخ می‌دهند اما بیماری اندکی در انسان ایجاد می‌کنند؛ در حالی که برخی دیگر به‌طور ژنتیکی مهندسی شده‌اند تا به‌طور خاص بتوانند سلول‌های سرطانی را از بین ببرند و سلول‌های طبیعی را حفظ کنند. این ویروس‌های ضد سرطانی ممکن است به دلیل بیان بیش از حد گیرنده‌های ویروسی بر روی سطح سلول‌های سرطانی یا به دلیل تحریف مسیرهای ضد ویروسی در سلول‌های سرطانی، به‌طور انتخابی سلول‌های سرطانی را هدف قرار دهند. علاوه بر این، هنگامی که ویروس‌های ضد سرطانی سلول‌های سرطانی را از بین می‌برند، می‌توانند پاسخ ایمنی ضد توموری را از میزبان تحریک کنند که می‌تواند اثربخشی را افزایش دهد. تعداد زیادی کارآزمایی اولیه فاز با حداقل شش ویروس ضد سرطانی گزارش شده است که هیچ مدرکی مبنی بر سمیت نگران‌کننده، چه به عنوان عوامل منفرد و چه در ترکیب با شیمی‌درمانی و پرتودرمانی، وجود ندارد. سه ویروس ضد سرطانی به آزمایش‌های تصادفی در بیماران مبتلا به سرطان رسیده‌اند؛ رئولیزین در سرطان سر و گردن و JX594 در سرطان‌های کبدی، در حالی که نتایج اولین کارآزمایی فاز III T-vec در ملانوم متاستاتیک به زودی اعلام خواهد شد.
کلمات کلیدی: ویروس‌درمانی ضد سرطانی، ایمونوتراپی، انتقال، سرطان
مقدمه
به‌طور قابل توجهی، ویروس‌های ضد سرطانی یا «آنکولیتیک» (OV) بارها و بارها در طول 100 سال گذشته در متون پزشکی ظاهر شده‌اند. با وجود اثرات ضد توموری بی‌شک آن‌ها، OV بیشتر به عنوان کنجکاوی‌های پزشکی تا درمان‌های معتبر سرطان در نظر گرفته شده‌اند. با این حال، درک بهبودیافته ما از پاتولوژی مولکولی بدخیمی‌های شایع و همچنین زیست‌شناسی ویروسی پایه، علاقه را در طول یک دهه گذشته دوباره برانگیخته است.1 معیار واقعی اهمیت هر نوآوری پزشکی، پیشرفت به یک پلتفرم کارآزمایی فاز III تصادفی و در نتیجه، پتانسیل ثبت است. در حال حاضر دو OV وجود دارد که به این مرحله رسیده‌اند: یک ویروس هرپس اصلاح شده برای درمان ملانوم بدخیم (تالیموژن لاهرپروپوک [T-Vec] NCT00769704) و یک ویروس رئو ویروسی طبیعی برای درمان سرطان سر و گردن (پلارئورپ NCT01166542، www.Clinicaltrials.gov). این بررسی مروری، مروری بر مزایا و معایب ویروس‌های ضد سرطانی به عنوان درمان سرطان از جمله مروری بر کارآزمایی‌های بالینی تا به امروز ارائه می‌دهد.
روش‌ها
این بررسی با هدف ارائه مروری بر این حوزه برای همکاران پزشک، با توجه ویژه به داده‌های بالینی است. Medline، PubMed، ClinicalTrials.gov و آشنایی جمعی نویسندگان با متون برای بازیابی مراجع مرتبط استفاده شد.
ویروس‌های ضد سرطانی چیستند و چگونه برای درمان سرطان مناسب هستند؟
تضاد آشکاری وجود دارد که عوامل بیماری‌زا مسئول رنج و مرگ و میر بی‌شمار انسان ممکن است کلید یک نسل جدید از درمان‌های سرطان باشند. ویروس‌هایی که قادر به از بین بردن سلول‌های سرطانی یا OV هستند، ممکن است به‌طور طبیعی رخ دهند، اما می‌توانند به‌طور ژنتیکی مهندسی شوند تا تضعیف شوند یا ژن‌های اضافی را برای ارائه یک «بار درمانی» رمزگذاری کنند. هر دو نوع عامل به‌طور خاص در سلول‌های سرطانی تکثیر می‌شوند و منجر به مرگ آن‌ها می‌شوند، در حالی که سلول‌های طبیعی را حفظ می‌کنند. در سلول‌های سرطانی، OV از ماشین‌آلات سلولی برای تکثیر خود استفاده می‌کنند، به طوری که سلول با تکثیر ویروس می‌میرد و ویروس‌های دختر برای گسترش و آلوده کردن سلول‌های مجاور آزاد می‌شوند (شکل 1).2 اساس انتخابی بودن OV در برابر سلول‌های بدخیم در سه مفهوم کلیدی اصلی متمرکز است: اول، سلول‌های سرطانی قادر به ایجاد پاسخ اینترفرونی ضد ویروسی در هنگام آلوده شدن توسط OV نیستند در حالی که سلول‌های طبیعی می‌توانند؛ دوم، تنظیم ژنتیکی در سلول‌های سرطانی (به عنوان مثال، در مسیر آنکوژن Ras) از تکثیر ویروسی پشتیبانی می‌کند؛ و در نهایت، هدف قرار دادن سلول‌های سرطانی یک پاسخ ایمنی ضد توموری ایجاد می‌کند - به عبارت دیگر، مرگ سلول توموری ناشی از OV یک واکسن درمانی در محل ایجاد می‌کند.3,4

یک مکانیسم که از طریق آن ویروس‌های ضد سرطانی ممکن است به‌طور انتخابی در سلول‌های سرطانی تکثیر شوند. پاسخ طبیعی به عفونت ویروسی، فعال شدن مولکول‌های خاص در داخل سلول است که منجر به تولید اینترفرون‌های نوع 1 می‌شود. این سیتوکین‌ها اثر ضد ویروسی مستقیم دارند و تکثیر ویروسی را خاموش می‌کنند. در سلول‌های سرطانی، جهش‌های ژنتیکی منجر به از دست دادن این مهار اینترفرونی می‌شود.
مزایای ویروس‌های ضد سرطانی نسبت به درمان‌های مرسوم
از نظر تئوری، OV دارای تعدادی ویژگی مثبت به عنوان درمان‌های سرطان هستند: تکثیر ویروس‌ها به‌طور انتخابی در سلول‌های سرطانی به‌طور بالقوه یک شاخص درمانی بالا را فراهم می‌کند؛ پس از تجویز سیستمیک، ویروس‌ها می‌توانند با استفاده از گیرنده‌های سلولی خاص یا فراگیر برای ورود به بافت تومور به طور موثر ترافیک کنند؛ ویروس‌ها تمایل به رگ‌های خونی مرتبط با سرطان دارند و مکانیسم‌های متمایز کشتن سلول‌های توموری احتمال مقاومت متقابل به سایر روش‌های ضد سرطان را کاهش می‌دهد.2 همه این مکانیسم‌ها در تعداد رو به رشدی از مدل‌های پیش‌بالینی به عنوان ویروس‌درمانی ضد سرطانی مورد بهره‌برداری قرار گرفته‌اند. با این حال، این مطالعات همچنین محدودیت‌های متعددی را برجسته کرده است، به‌ویژه مربوط به ظرفیت تکامل‌یافته بدن برای مقابله با عفونت‌های ویروسی. بنابراین، OV ممکن است به سرعت توسط آنتی‌بادی‌ها و مکمل پاک شوند یا قبل از رسیدن به اهداف توموری مورد نظر، در کبد یا طحال به دام بیفتند. حتی پس از رسیدن OV به یک رسوب توموری، ویژگی‌های خاصی از استرومای تومور و میکرو محیط ممکن است دسترسی به سلول‌های توموری و گسترش بین آن‌ها را محدود کند.5 برای رفع این مشکلات و بهبود پاسخ‌ها، طیف وسیعی از استراتژی‌های پیش‌بالینی در مدل‌های موشی به کار گرفته شده است، از جمله ترکیب OV با سایر عوامل، مانند ایمونومدولاتورها و داروهایی برای افزایش نفوذ و گسترش ویروسی در تومورهای جامد.
آزمایش ویروس‌های ضد سرطانی در انسان - کارآزمایی‌های بالینی
بیست ویروس در حال حاضر در حال ارزیابی پیش‌بالینی هستند یا در حال حاضر در حال انجام هستند. حدود دوازده ویروس در طول یک قرن گذشته در کارآزمایی‌های بالینی مورد استفاده قرار گرفته‌اند. در دوران کنونی، هفت ویروس در کارآزمایی بالینی وجود دارد، از جمله سه مورد در مطالعات تصادفی. نمونه اولیه OV، آدنوویروس‌ها بودند، اما با وجود مهندسی ژنتیکی ظریف برای افزایش گزینش‌پذیری تومور، به دلیل عفونت ناکافی سلول‌های سرطانی، عدم اختصاصیت و پاسخ ایمنی قوی آنتی‌بادی ضد آدنوویروسی، مشکل‌ساز بوده‌اند. ONYX 015 اولین OV مهندسی‌شده زنده بود که در انسان ارزیابی شد و اگرچه پاسخ‌ها ناامیدکننده بود، اما یک عامل مشابه اکنون در چین برای درمان سرطان سر و گردن در ترکیب با شیمی‌درمانی مجوز گرفته است.
در انگلستان، بزرگترین برنامه‌های بالینی تحویل سیستمیک و موضعی شامل رئو ویروس (ویروس تنفسی روده ای یتیم) و ویروس هرپس سیمپلکس (HSV) است. رئو ویروس‌ها به‌طور طبیعی رخ می‌دهند و ویروس‌های غیر بیماری‌زای فراگیر هستند. سلول‌های بدخیم که دارای جهش یا فعال‌سازی آنکوژن Ras (یک نقص در حدود نیمی از همه سرطان‌ها) هستند، در برابر تکثیر و کشتن رئو ویروس حساس هستند. این به این دلیل است که سلول‌های سرطانی فعال‌شده توسط Ras، بر خلاف سلول‌های طبیعی، قادر به فعال کردن پروتئین کیناز R، یک پروتئین داخل سلولی موجود در همه سلول‌ها نیستند، که وجود RNA ویروسی را حس می‌کند و تکثیر ویروسی را متوقف می‌کند. ارزیابی بالینی رئو ویروس وریدی بزرگترین برنامه OV در حال انجام در سراسر جهان است و تولیدکنندگان تخمین می‌زنند که بیش از 2000 دوز ویروسی به بیماران در بیش از 30 کارآزمایی تحویل داده شده است (http://www.oncolyticsbiotech.com/). شواهدی از فعالیت ضد توموری به صورت رادیولوژیکی و هیستولوژیکی در بیوپسی‌های توموری گرفته شده پس از درمان مستند شده است. مهم است که ویروس تکثیر شونده اخیراً از محل‌های توموری چند روز پس از تزریق وریدی جدا شده است.6 نگرانی‌هایی وجود داشت که پتانسیل رئو ویروس و سایر OVهای تحویل‌شده سیستمیک به دلیل تولید پاسخ‌های آنتی‌بادی خنثی‌کننده موجود یا القایی به شدت محدود شود، همانطور که در مدل‌های حیوانی نشان داده شده است. با این حال، ما اخیراً نشان دادیم که پس از تجویز سیستمیک، حتی در حضور آنتی‌بادی‌های خنثی‌کننده از قبل موجود، رئو ویروس می‌تواند بر روی گلبول‌های سفید خون و پلاکت‌ها «سوار شود»، از مصونیت هومورال فرار کند و به‌طور موثر به محل‌های توموری با اثر سیتوتوکسیک دسترسی پیدا کند (شکل 2).7 پس از یک مطالعه فاز I/II که یک نرخ پاسخ امیدوارکننده را نشان داد، رئو ویروس در حال حاضر در یک کارآزمایی فاز III تصادفی در ترکیب با شیمی‌درمانی پاکلیتاکسل و کاربوپلاتین برای بیماران مبتلا به سرطان‌های سر و گردن مقاوم است.8

رئو ویروس بر روی گلبول‌های سفید خون «سوار می‌شود» که در آن از آنتی‌بادی‌های خنثی‌کننده محافظت می‌شود و به تومور تحویل داده می‌شود.
اگرچه چهار سویه ویروس HSV نوع 1 (HSV-1) مهندسی‌شده به کارآزمایی بالینی پیشرفت کرده‌اند، پیشرفته‌ترین برنامه از T-Vec (تالیموژن لاهرپروپوک) استفاده می‌کند. برای افزایش ایمنی این ویروس، ژن مسئول نورو ویرولانس با ژنی که کد کننده سیتوکین GM-CSF (فاکتور کلونی محرک گرانولوسیت-ماکروفاژ) است جایگزین شده است، که هدف آن تقویت پاسخ ایمنی در برابر تومور در کنار تخریب تومور ناشی از ویروس است. تزریق مکرر داخل توموری T-Vec تک‌عامل در متاستازهای ملانوما منجر به کشتن موضعی تومور، اما همچنین ایجاد پاسخ‌های ایمنی ضد توموری سیستمیک شده است، با شواهد رادیولوژیکی از کوچک شدن تومور در متاستازهای دور، تزریق نشده؛ پاسخ‌های ارزیابی معیارهای کامل پاسخ در تومورهای جامد (RECIST) در هشت نفر از 50 بیمار درمان شده در یک کارآزمایی فاز II و پاسخ‌های جزئی در پنج بیمار دیگر مشاهده شد.9 این نتایج منجر به یک مطالعه فاز III تصادفی در بیماران مبتلا به ملانوم متاستاتیک شد که اخیراً تکمیل شده و انتظار می‌رود امسال گزارش شود.
سومین OV که به آزمایش تصادفی در بیماران مبتلا به سرطان کبد پیشرفت کرده است، یک سویه Wyeth از واکسینیا، JX-594 است. این ویروس از طریق حذف ژن تیمیدین کیناز ویروسی (برای خاموش کردن فسفوریلاسیون نوکلئوتیدها و جلوگیری از تکثیر ویروسی در سلول‌های طبیعی) و دوباره گنجاندن GM-CSF ایمونواستیمولاتوری مشابه T-Vec، از نظر ژنتیکی اصلاح شده است. علاوه بر کشتن مستقیم و از طریق ایمنی سلول‌های توموری، یک مطالعه انسانی JX-594 مکانیسم بالقوه دیگری از اثر ضد سرطان OV، یعنی هدف قرار دادن انتخابی عروق توموری و خاموش کردن پرفیوژن تومور را نشان داد.10
چالش‌های پیش روی ویروس‌درمانی ضد سرطانی
بر اساس یافته‌های مطالعات فاز I و فاز II، داده‌های بالینی تا به امروز برای OV به اندازه کافی امیدوارکننده بوده است که منجر به پیشرفت به کارآزمایی‌های تصادفی و سرمایه‌گذاری قابل توجهی از صنعت داروسازی شده است.11 مهم است که ویروس‌درمانی تا به امروز به‌خوبی تحمل شده است و هیچ‌گونه ایمنی یا سمیت جدی در بیماران درمان شده، خانواده‌های آن‌ها یا کارکنان پزشکی گزارش نشده است. شایع‌ترین عوارض جانبی درمان OV، علائم شبیه آنفولانزا موقت است، همانطور که ممکن است از یک عفونت ویروسی انتظار می‌رود. این موارد با سمیت‌های شیمی‌درمانی و/یا پرتودرمانی همپوشانی ندارند، بنابراین توسعه بیشتر استراتژی‌های ترکیبی به احتمال زیاد توسط سمیت محدود نخواهد شد. در جنبه منفی، عوامل متعددی وجود دارد که هنوز چالش‌های توسعه درمان OV را ایجاد می‌کنند. چارچوب نظارتی قوی انگلستان چندین مانع عملی برای استفاده گسترده و معمول در همه مراکز سرطان ایجاد می‌کند. رسیدگی به عوامل اصلاح‌شده ژنتیکی نگرانی‌هایی را در زیرساخت بالینی NHS ایجاد می‌کند، اما قطعاً امکان‌پذیر است. تا به امروز، هیچ مدرکی مبنی بر دفع ویروس توسط بیماران پس از درمان که خطری برای سایر بیماران، کارکنان پزشکی یا خانواده‌های آن‌ها ایجاد کند، وجود ندارد. ممکن است نیاز به انطباق امکانات داروسازی فعلی باشد، اما بسیاری از مراکز در حال حاضر تجربه کار با عوامل بیولوژیکی را دارند. در تجربه ما، تعریف اینکه در کجا در بیمارستان، عوامل تجویز می‌شوند و چگونه باید مهار شوند، یک چالش اولیه، اگرچه قابل غلبه بوده است. سایر مسائل مربوط به ارزیابی رادیولوژیکی مناسب پاسخ است، زیرا روش‌های تصویربرداری و تفسیر پاسخ متعارف در زمینه پرتودرمانی و شیمی‌درمانی تعریف شده‌اند، در حالی که OV منجر به تخریب موضعی تومور با اثرات ایمنی می‌شود. هر دو ویژگی ممکن است کند باشند و ممکن است بسیار مهم باشند اما بدون کاهش اندازه تومور با تصویربرداری. ممکن است نیاز به اصلاح RECIST خاص OV به روشی مشابه با انطباق‌های اخیر در تعریف پاسخ در ایمونوتراپی سرطان باشد.
تولید ویروس با غلظت و خلوص بالا مورد نیاز برای ویروس‌درمانی نیز چالش‌برانگیز است و هنوز مشخص نیست که هزینه این عوامل در صورت اثربخشی درمان چقدر خواهد بود.12
آینده درمان OV - گام‌های بعدی
همانند بسیاری از عوامل ضد سرطان، OV احتمالاً بهتر با سایر روش‌های درمانی در ترکیب با یکدیگر کار می‌کنند تا به عنوان عوامل منفرد. مکانیسم‌های هم‌افزایی متعددی شناسایی شده است، مانند افزایش مسیرهای آپوپتوز زمانی که شیمی‌درمانی و OV ترکیب می‌شوند یا افزایش تکثیر ویروسی در سلول‌های تابش‌دیده.13,14 داده‌های پیش‌بالینی و بالینی از قبل استراتژی‌های ترکیبی را پشتیبانی می‌کنند و اطمینان‌بخش است که هیچ مدرکی وجود ندارد که تجویز همزمان OV با شیمی‌درمانی یا پرتودرمانی به ویروس آسیب برساند یا به طور قابل توجهی سمیت را افزایش دهد.15,16 با گسترش سبد عوامل جدید OV و داروهای هدفمند نوظهور که وارد کارآزمایی‌های بالینی می‌شوند، تعداد ترکیبات بالقوه بسیار زیاد است و توسعه بالینی منطقی را به یک چالش تبدیل می‌کند. اگر، همانطور که به نظر می‌رسد، OV به زودی در یک محیط فاز III مؤثر نشان داده شود، لازم است به دقت اولویت‌بندی دسته بعدی مطالعات برای رسیدگی به بهترین روش برای بهره‌برداری از ویژگی‌های بیولوژیکی خاص تومور (به عنوان مثال، القای عروق جدید مرتبط با سرطان و آنژیوژنز)، OV (به عنوان مثال، JX-594 که به دلیل تمایل عروقی خود شناخته شده است) و عامل ترکیبی (به عنوان مثال، مهارکننده‌های تیروزین کیناز با خواص ضد آنژیوژنز). در نهایت، باید بتوان ترکیبات بهینه، اهداف بیماری، دوز و ارزیابی پاسخ را تعریف کرد. هم مدل‌های پیش‌بالینی و هم کارآزمایی‌های بالینی همراه با تجزیه و تحلیل علمی دقیق ترجمه، به ما اطلاع می‌دهند که چگونه بهترین راه برای حرکت رو به جلو از طریق تحقیقات تکراری «نیمکت تا تخت و برگشت» است. به این ترتیب، OV ممکن است واقعاً به یک بخش تثبیت‌شده و آشنا از زرادخانه ضد سرطان تبدیل شود.
اعلامیه
تضاد منافع
همه نویسندگان فرم افشای منافع یکپارچه را در www.icmje.org/coi_disclosure.pdf تکمیل کرده‌اند (در صورت درخواست از نویسنده مسئول در دسترس است). Hardev Pandha، Hevin Harrington و Alan Melcher پروژه‌هایی با بودجه Oncolytics Biotech دارند، اما هیچ تضاد منافعی را اعلام نمی‌کنند. Oliver Donnelly هیچ تضادی را اعلام نمی‌کند.
تامین مالی
اعلام نشده
تاییدیه اخلاقی
غیر قابل اجرا
مشارکت
HP مفهوم مقاله را درک کرد و همراه با OD پیش‌نویس اول را توسعه داد. AM، KH، HP و OD سپس مجموعه‌ای از بازبینی‌ها را برای تولید مقاله نهایی انجام دادند. KH داستان بیمار را همراه با رضایت برای انتشار آن به دست آورد. OD و AM شکل 2 را آماده کردند و HP شکل 1 را آماده کرد.
تشکر و قدردانی
OD سپاسگزار است که او دریافت‌کننده بورس تحصیلی سفر الیسون-کلیف از کالج سلطنتی پزشکان (لندن) بوده است.
منبع
ارائه شده؛ مورد بازبینی همتایان توسط کیتان شاه و جان بل.
منابع
1. Kelly E, Russell SJ. History of oncolytic viruses: genesis to genetic engineering. Mol Ther 2007; 15: 651–5 [PubMed] [Google Scholar]
2. Vähä-Koskela MJ, Heikkilä JE, Hinkkanen AE. Oncolytic viruses in cancer therapy. Cancer Lett 2007; 254: 178–216 [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
3. Prestwich RJ, Errington F, Diaz RM, et al. The case of oncolytic viruses versus the immune system: waiting on the judgment of Solomon. Hum Gene Ther 2009; 20: 1119–32 [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
4. White CL, Twigger KR, Vidal L, et al. Characterization of the adaptive and innate immune response to intravenous oncolytic reovirus (Dearing type 3) during a phase I clinical trial. Gene Ther 2008; 15: 911–20 [PubMed] [Google Scholar]
5. Wojton J, Kaur B. Impact of tumor microenvironment on oncolytic viral therapy. Cytokine Growth Factor Rev 2010; 21: 127–34 [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
6. Vidal L, Pandha HS, Yap TA, et al. A phase I study of intravenous oncolytic reovirus type 3 Dearing in patients with advanced cancer. Clin Cancer Res 2008; 14: 7127–37 [PubMed] [Google Scholar]
7. Adair RA, Roulstone V, Scott KJ, et al. Cell carriage, delivery, and selective replication of an oncolytic virus in tumor in patients. Sci Transl Med 2012; 4: 138ra77–138ra77 [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
8. Karapanagiotou EM, Roulstone V, Twigger K, et al. Phase I/II trial of carboplatin and paclitaxel chemotherapy in combination with intravenous oncolytic reovirus in patients with advanced malignancies. Clin Cancer Res 2012; 18: 2080–9 [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
9. Senzer NN, Kaufman HL, Amatruda T, et al. Phase II clinical trial of a granulocyte-macrophage colony-stimulating factor-encoding, second-generation oncolytic herpesvirus in patients with unresectable metastatic melanoma. J Clin Oncol 2009; 27: 5763–71 [PubMed] [Google Scholar]
10. Liu TC, Hwang T, Park BH, Bell J, Kirn DH. The targeted oncolytic poxvirus JX-594 demonstrates antitumoral, antivascular, and anti-HBV activities in patients with hepatocellular carcinoma. Mol Ther 2008; 16: 1637–42 [PubMed] [Google Scholar]
12. Langfield KK, Wegman TR, Walker HJ, et al. Production and purification of measles virus for oncolytic virotherapy clinical trials. Mol Ther 2004; 9: S31–S31 [Google Scholar]
13. Roulstone V, Twigger K, Zaidi S, et al. Synergistic cytotoxicity of oncolytic reovirus in combination with cisplatin–paclitaxel doublet chemotherapy. Gene Ther 2013; 20: 521–8 [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
14. Touchefeu Y, Vassaux G, Harrington KJ. Oncolytic viruses in radiation oncology. Radiother Oncol 2011; 99: 262–70 [PubMed] [Google Scholar]
15. Richard-Fiardo P, Franken PR, Harrington KJ, Vassaux G, Cambien B. The use of molecular imaging of gene expression by radiotracers in gene therapy. Expert Opin Biol Ther 2011; 11: 1273–85 [PubMed] [Google Scholar]
16. Pandha HS, Heinemann L, Simpson GR, et al. Synergistic effects of oncolytic reovirus and cisplatin chemotherapy in murine malignant melanoma. Clin Cancer Res 2009; 15: 6158–66 [PubMed] [Google Scholar]

مقالات مجله انجمن سلطنتی پزشکی با مجوز از انتشارات انجمن سلطنتی پزشکی ارائه شده‌اند.


فهرست مجلات
Front Oncol
PMC7176816

چکیده
در سال‌های اخیر، ویرودرمانی آنکولیتیک به‌عنوان یک درمان ضدسرطان نویدبخش ظاهر شده است. ویروس‌های آنکولیتیک سلول‌های سرطانی را از طریق تکثیر خودویروسی و پاسخ‌های ایمنی ضدتومور تخریب می‌کنند، بدون آسیب به بافت‌های سالم، و پتانسیل بالایی برای درمان سرطان نشان می‌دهند. با این حال، راهنمایی‌های بالینی برای استفاده از ویرودرمانی آنکولیتیک هنوز نامشخص است. مسیرهای تحویل ویرودرمانی آنکولیتیک به بیماران در مطالعات موجود بسته به محل تومور و هدف مطالعات متفاوت است. علاوه بر این، ایمنی زیستی ویرودرمانی آنکولیتیک، که عمدتاً شامل عوارض ناخواسته غیرقابل کنترل و عوارض طولانی‌مدت است، همچنان یک نگرانی جدی است که نیاز به اندازه‌گیری دقیق دارد. این مرور، نمای کلی جامع و جزئی از تحویل و ایمنی زیستی ویرودرمانی آنکولیتیک را ارائه می‌دهد.
کلیدواژه‌ها: ویرودرمانی آنکولیتیک، تومور، ایمونوتراپی، مسیر تحویل، ایمنی زیستی

ویرودرمانی آنکولیتیک در سال‌های اخیر به‌عنوان یک درمان جدید ضدسرطان شناخته شده است. ویروس‌های آنکولیتیک ویروس‌های ژنتیکی‌سازی‌شده یا طبیعی هستند که به‌طور انتخابی در سلول‌های سرطانی تکثیر می‌شوند و بدون آسیب به سلول‌های عادی آن‌ها را می‌کشند (1). ایده استفاده از ویروس‌ها برای درمان بیماران سرطانی در دهه ۱۹۵۰ شکل گرفت (2). بسیاری از بیماران سرطانی با تهیه‌های ویروس آنکولیتیک که از تقریباً تمام مسیرهای ممکن تزریق می‌شدند، درمان شدند و برخی از آن‌ها در بازه‌های زمانی مختلف رگرسیون تومور نشان دادند (3). در یک مطالعه از دانشگاه اوزاکا، رگرسیون تومور در ۳۷ نفر از ۹۰ بیمار سرطانی انتهایی که درمان با ویروس مبتلا به سرخک غیرکاهش‌یافته دریافت کردند، گزارش شد (4). از آن زمان، پژوهشگران به‌طور فزاینده‌ای بر ویروس‌های آنکولیتیک برای درمان سرطان متمرکز شده‌اند. مکانیزم ویرودرمانی آنکولیتیک شامل دو جنبه اصلی است: (1) پس از عفونت، ویروس‌های آنکولیتیک سنتز پروتئین سلول‌های سرطانی را مهار می‌کنند و سلول‌های سرطانی عفونی‌شده را از طریق تکثیر خودویروسی تخریب می‌نمایند، و (2) ویروس‌های آنکولیتیک با ترویج آزادسازی مقدار زیادی آنتی‌ژن‌های توموری و سیتوکین‌ها، سلول‌های ایمنی نفوذی به تومور را جذب و فعال می‌کنند و در نتیجه پاسخ‌های ایمنی قوی ضدتومور ایجاد می‌نمایند (5–7). به‌عنوان یک استراتژی جدید درمانی سرطان، ویرودرمانی آنکولیتیک پتانسیل کاربردی بی‌نهایتی دارد و امید جدیدی برای بیماران سرطانی به ارمغان می‌آورد. این مرور، تحویل ویروس‌های آنکولیتیک به بیماران را بر پایه بررسی مطالعات پیش‌بالینی و بالینی موجود، شامل مسیرهای داخل‌توموری، داخل‌وریدی، داخل‌پریتوئن، پرفیوژن اندام، تحویل به‌صورت آئروسل و غیره، خلاصه می‌کند (8). در حال حاضر، ویروس‌های آنکولیتیک معمولاً استفاده‌شده شامل ویروس هرپس سیمپلکس نوع 1 (HSV‑1)، آدنویروس آنکولیتیک، ویروس پاکس آنکولیتیک، ویروس بیماری نیوکاسل و رئوروویروس هستند. تعداد زیادی از ویروس‌های طبیعی و ژنتیکی‌سازی‌شده آنکولیتیک توسعه یافته‌اند و به مرحله تحقیقات بالینی رسیده‌اند (9). با این حال، مسائل ایمنی زیستی همچنان مورد نگرانی جدی است. مشکل اصلی در ویرودرمانی آنکولیتیک خطر تکثیر غیرقابل کنترل درون‌بدن و امکان انتقال به تماس‌های بیمار، مانند بیماران دیگر و کارکنان بهداشتی است (10). در سال‌های اخیر، آزمایشات بالینی برای بررسی این نگرانی‌ها انجام شده است. در این مرور، مسیر تحویل و ایمنی زیستی ویروس آنکولیتیک مورد بحث قرار می‌گیرد. تمام ویروس‌های آنکولیتیک شامل‌شده در این مرور در جدول تکمیلی 1 خلاصه شده‌اند.

ویرودرمانی آنکولیتیک به‌عنوان سلاح جدیدی در برابر سرطان ظاهر شد
تا به امروز، سه داروی ویروس آنکولیتیک برای درمان سرطان تأیید شده‌اند. Rigvir (ویروس ریگا) یک ویروس اکو بدون تغییر است که در سال ۲۰۰۴ به‌عنوان اولین ویروس آنکولیتیک تأییدشده در جهان برای درمان ملانوما مورد استفاده قرار گرفت (11)؛ Oncorine یک آدنویروس کاهش‌یافته است که در سال ۲۰۰۵ به‌عنوان اولین ویروس آنکولیتیک تأییدشده بالینی در چین و اولین ویروس آنکولیتیک ترکیبی تأییدشده در جهان برای درمان تومورهای سر و گردن همراه با شیمی‌درمانی شد (12). T‑VEC، یک HSV‑1 انسانی ترکیبی، در سال ۲۰۱۵ توسط سازمان غذا و داروی ایالات متحده (FDA) برای درمان ملانوما متاستاتیک غیرقابل جراحی تأیید شد و پس از آن در اتحادیه اروپا برای درمان ملانوما پوستی پیشرفته یا متاستاتیک تأیید شد (13). کارایی ویروس‌های آنکولیتیک بر روی انواع دیگر تومورها، مانند سرطان ریه، کبد، پانکراس، تخمدان، سینه، پروستات، مثانه، گلیوم و غیره، در حال حاضر در تحقیقات بالینی بررسی می‌شود و هنوز به‌طور گسترده شناخته نشده است (9). مطالعات بالینی اخیر نشان‌دهنده سودمندی ویرودرمانی آنکولیتیک در برخی تومورهای بدخیم مقاوم، مانند گلیوبلاستوما و سرطان سینه سه‌گانه منفی هستند (14–16).

ویروس‌های آنکولیتیک می‌توانند برای تصویربرداری تومور با تکنیک‌های تصویربرداری مولکولی نیز استفاده شوند. یک ویروس آنکولیتیک حامل ژن گزارشگر می‌تواند به‌صورت انتخابی در سلول‌های تومور تکثیر و ژن گزارشگر را بیان کند به‌طوری که سلول‌های تومور فلورسانس تولید کرده و رادیونوکلئیدهای خارجی را جذب می‌کنند. تومورها می‌توانند با سیستم‌های تشخیص بیولومینسانس مانند CT به‌دقت تصویر‌برداری شوند (17). پروتئین هم‌پیمان‌ساز سدیم یدید (hNIS) انسانی با گیرنده سوماتوستاتین ۲ (hSSR2) ترکیب شد تا ویروس‌های آنکولیتیک مهندسی شوند. پس از تجویز سیستمیک این ویروس، رادیوایزوتوپ‌ها (99Tc و 131I) تجویز شدند که منجر به تجمع ایزوتوپ‌ها در جرم تومور شد و به‌این ترتیب امکان مشاهده و مکان‌یابی تومور در مدل موشی با استفاده از سیستم تصویربرداری SPECT/CT فراهم شد (18). ترکیب یک ژن پروتئین غنی از لیزین (LRP) خارجی با ژنوم HSV می‌تواند برای تصویربرداری تومورها با MRI استفاده شود زیرا این سازه میدان مغناطیسی مرتبط با نرخ متابولیسم تومورها را تغییر می‌دهد (19). تصویربرداری دقیق تومورها با ویروس‌های آنکولیتیک چشم‌اندازهای وسیعی برای تشخیص زودهنگام و مکان‌یابی و تجسم تومورها نشان داده است (18، 19).

ویروس‌های آنکولیتیک معتقدند که فعالیت ضدتوموری خود را از طریق دو مکانیزم متفاوت واسطه می‌کنند: تکثیر انتخابی درون سلول‌های تومور که منجر به اثر لیتیك مستقیم بر سلول‌های تومور می‌شود، و القای پاسخ ایمنی سیستمیک ضدتومور. پس از عفونت یک ویروس آنکولیتیک به سلول‌های عادی، آن از طریق الگوهای مولکولی مرتبط با پاتوژن (PAMPها، شامل عناصر کپسیدهای ویروسی، DNAها، RNAها و محصولات پروتئینی) گیرنده‌های Toll‑like داخل‌سلولی (TLRها) را فعال می‌کند و به این ترتیب مسیر JAK‑STAT یا NF‑κB را فعال می‌نماید و ترانسکریپشن و آزادسازی اینترفرون نوع I (IFN) را القا می‌کند (6). پروتئین کیناز وابسته به RNA دو رشته‌ای (PKR) که توسط اینترفرون نوع I و TLR فعال می‌شود، برای تنظیم تکثیر سلولی و پاسخ‌های ضدویروسی ذاتی سلول ضروری است. فعال‌سازی PKR سنتز پروتئین سلولی را مهار می‌کند که به‌طور متعاقب از تکثیر سلولی جلوگیری کرده و انتشار ویروس را مهار می‌نماید (20). در سلول‌های سرطانی، سیگنالینگ اینترفرون و فعالیت PKR مهار می‌شوند؛ بنابراین پاکسازی ویروس مسدود می‌شود و امکان تکثیر ویروس فراهم می‌شود (6، 20) (شکل 1). پس از تکثیر ویروس، اکثر ویروس‌های آنکولیتیک مرگ سلولی را القا می‌کنند که نه تنها آزادسازی آنتی‌ژن‌های مرتبط با تومور که می‌توانند پاسخ ایمنی تطبیقی را تقویت کنند، بلکه PAMPهای ویروسی، سیگنال‌های الگوهای مولکولی خطر سلولی (DAMPها؛ به عنوان مثال، پروتئین‌های شاک حرارتی، پروتئین HMGB1، کالرتیکولین، ATP و اسید اوریک) و سیتوکین‌ها (به عنوان مثال، اینترفرون نوع I، TNFα و IL‑12) را نیز آزاد می‌سازند. این مولکول‌های آزاد شده سلول‌های ارائه‌دهنده آنتی‌ژن (APCها) را جذب و به بلوغ آن‌ها کمک می‌کنند و سپس پاسخ‌های سلول‌های T CD4+ و CD8+ خاص آنتی‌ژن را فعال می‌سازند که به سلول‌های T CD8+ اجازه می‌دهد به‌صورت سلول‌های افکتور سیتوتوکسیک گسترش یابند و ایمنی ضدتومور را واسطه کنند (6، 15). آزادسازی موضعی اینترفرون‌ها، کمیکوکین‌ها و عوامل DAMP و PAMP سلول‌های ایمنی نفوذی به تومور را فعال می‌کند که به بازگشت وضعیت سرکوبی ایمنی میکرو محیط تومور کمک کرده و پاسخ‌های مؤثر ضدتومور را تقویت می‌کند (5، 7، 15).

مکانیزم ویرودرمانی آنکولیتیک. وقتی ویروس‌های آنکولیتیک به یک سلول عادی حمله می‌کنند، ویروس‌ها مسیرهای JAK‑STAT یا NF‑κB را از طریق تعامل بین TLRها و PAMPها فعال می‌سازند که ترانسکریپشن و آزادسازی اینترفرون نوع I را القا می‌کند. سپس اینترفرون نوع I PKR را فعال می‌کند که برای تنظیم تکثیر غیرطبیعی سلول‌ها و پاسخ‌های ضدویروسی ذاتی سلول ضروری است. اما وقتی ویروس‌های آنکولیتیک به سلول‌های سرطانی حمله می‌کنند، سیگنالینگ اینترفرون و فعالیت PKR مهار می‌شود؛ بنابراین پاکسازی ویروس مسدود می‌شود و امکان تکثیر ویروس فراهم می‌شود. پس از تکثیر ویروس، اکثر ویروس‌های آنکولیتیک می‌توانند مرگ سلولی را القا کنند که در این زمان نه تنها آنتی‌ژن‌های مرتبط با تومور که می‌توانند پاسخ ایمنی تطبیقی را تقویت کنند، بلکه PAMPهای ویروسی و DAMPها و سیتوکین‌های اضافی سلولی را نیز آزاد می‌سازند. این مولکول‌های آزاد شده سلول‌های ارائه‌دهنده آنتی‌ژن (APCها) را جذب و به بلوغ آن‌ها کمک می‌کنند و سپس پاسخ‌های سلول‌های T CD4+ و CD8+ خاص آنتی‌ژن را فعال می‌سازند که به سلول‌های T CD8+ اجازه می‌دهد به‌صورت سلول‌های افکتور سیتوتوکسیک گسترش یابند و ایمنی ضدتومور را واسطه کنند.

از آنجا که فعالیت ضدتوموری یک ویروس آنکولیتیک به‌تنهایی برای حذف مؤثر تومورها کافی نیست، استراتژی‌های مختلفی برای بهبود کارایی آن‌ها طراحی شده است. استراتژی‌های اصلی شامل تغییرات ژنتیکی، ترکیب درمانی و افزایش میزان تکثیر و انتشار ویروس می‌باشد.

تغییرات ژنتیکی ویروس‌های آنکولیتیک
دستکاری ژنتیکی ژنوم ویروسی برای ایجاد ویروس‌های غیرپاتژنیک به‌عنوان تکنیک اصلی توسعه ویروس‌های آنکولیتیک با هدفهای ضعیف‌سازی پاتوجنیسیته ویروس، افزایش انتخاب‌پذیری هدف، کاهش واکنش‌های ناخواسته و/یا وارد کردن ژن‌های درمانی خارجی به ژنوم ویروس به‌منظور افزایش بیان آن‌ها در تومورها و تقویت اثر درمانی ویروس آنکولیتیک (5) انجام می‌شود. حذف ICP6 در ژنوم HSV‑1 می‌تواند پاتوجنیسیته ویروس را ضعیف کند؛ حذف ژن gamma 34.5 می‌تواند نوروتوکسیسیته HSV‑1 را کاهش داده و تکثیر انتخابی آن در سلول‌های تومور را تقویت کند. وارد کردن سایت‌های هدف‌گیری میکروRNA در ژنوم HSV‑1 می‌تواند بیان ژن ویروسی و ترجمه آن را در سلول‌های عادی که میکروRNAهای خاصی را بیان می‌کنند، مهار کرده و انتخاب‌پذیری سلول‌های تومور ویروس را بهبود بخشد (21). ویروس آنکولیتیک که پس از تغییر ژنتیکی آنزیم غیرفعال‌کننده PGE2 به نام HPGD را بیان می‌کند، می‌تواند سطح سلول‌های سرکوب‌کننده مشتق از میلوئید (MDSCها) را کاهش داده و به این ترتیب میکرو محیط سرکوبی ایمنی تومور را تخریب کرده و حساسیت ویرودرمانی آنکولیتیک را افزایش دهد (22). یک آدنویروس آنکولیتیک ژنتیکی‌سازی‌شده غنی از سایت‌های CpG می‌تواند TLR9 را بیش‌تحریک کند و در نتیجه پاسخ‌های ایمنی ذاتی و تطبیقی را فعال کرده و فعالیت ضدتوموری را تقویت کند (23). وارد کردن siRNA خاص ژن‌های مرتبط با انکوجنز به ژنوم آدنویروس می‌تواند بیان آنکوجن‌ها را سرکوب کرده و رشد تومور را مهار کند. ساخت آدنویروس‌های بیان‌کننده سیتوکین‌های خاص (مانند GM‑SF، IL‑2، IL‑12 و غیره) می‌تواند پاسخ ایمنی ضدتومور را القا کرده و اثرات آنکولیتیک ویروس را تقویت کند (24).

درمان‌های ترکیبی با ویروس‌های آنکولیتیک
یک ویژگی جذاب ویروس آنکولیتیک این است که می‌تواند با سایر روش‌های ایمونوتراپی ترکیب شود که در میان آن‌ها ترکیب با مهارکننده‌های نقطه کنترل ایمنی به‌عنوان استراتژی اصلی تبدیل شده است. بیان بالای PD‑L1 در میکرو محیط تومور، نفوذ سلول‌های ایمنی را مهار می‌کند که منجر به میکرو محیط سرکوبی ایمنی می‌شود و اثر ضدتوموری ویروس‌های آنکولیتیک را محدود می‌کند. ترکیب ویروس آنکولیتیک با مهار PD‑1 یا PD‑L1 می‌تواند ایمنی ضدتومور و اثر آنکولیتیک را تقویت کند (25–28). علاوه بر این، ترکیب ویرودرمانی آنکولیتیک و ایمونوتراپی CAR‑T در بیماران سرطانی اثر هم‌افزایی ایجاد می‌کند. ویروس‌های آنکولیتیک می‌توانند لیز سلول‌های تومور و آزادسازی آنتی‌ژن‌های توموری را القا کنند و در نتیجه پاسخ ایمنی به تومور را تحریک کرده و موانع مرتبط با CAR‑T در تومورهای جامد را غلبه کنند. همزمان، اثر ضدتوموری CAR‑T بر سایت‌های متاستاتیک تومور محدودیت‌های ویروس آنکولیتیک را غلبه می‌کند. ترکیب این دو رویکرد فعالیت ضدتوموری را تقویت کرده و چشم‌اندازهای کاربردی بزرگی دارد (29، 30). ترکیب ویروس‌های آنکولیتیک با شیمی‌درمانی نشان‌دهنده اثر امیدبخشی است. امکان ترکیب ویروس‌های آنکولیتیک با ویژگی‌های ایمنی مختلف برای غلبه بر پاسخ‌های ایمنی ضدویروسی و ایجاد اثرات هم‌افزایشی وجود دارد. به‌طور مشابه، نشان داده شده است که باکتری‌ها می‌توانند با ویروس‌های آنکولیتیک هم‌افزایی داشته باشند (31). به عنوان مثال، Le Boeuf و همکاران نشان دادند که VSV (ویروس استوماتیتیس وزیکولار) ترکیب‌شده با VACV (ویروس واکسینیا) پاسخ ضدتوموری را در مدل‌های موشی تومورهای ایمنی‌ناپذیر و ایمنی‌پذیر بهبود می‌بخشد (32). Cronin و همکاران نشان دادند که تجویز داخل‌وریدی E. coli غیرپاتژنیک که آنتاگونیست IFN نوع 1 واکسینیا B18R را بیان می‌کند، درمان بعدی با VSV آنکولیتیک را در مدل موش نود‌تیمیک با غلبه بر ایمنی ذاتی علیه ویروس‌های آنکولیتیک تقویت می‌کند (33).

بهبود تکثیر و انتقال ویروس‌های آنکولیتیک
چندین استراتژی برای غلبه بر مانع پاکسازی ایمنی استفاده می‌شود که چالش‌برانگیز برای ویرودرمانی آنکولیتیک است. استفاده از سلول‌های بنیادی به‌عنوان حامل‌های ویروس آنکولیتیک می‌تواند ایمنی‌پذیری ویروس‌ها را کاهش دهد، در حالی که تغییر سطح ویروس‌های آنکولیتیک با پلیمرها و لیپوزوم‌ها می‌تواند انتقال ویروس‌ها را افزایش داده و اثر ضدتوموری آن‌ها را تقویت کند (34، 35). ماتریکس خارج‌سلولی (ECM) به‌عنوان مانع فیزیکی، انتقال ویروس آنکولیتیک در جرم تومور جامد را مختل می‌کند؛ بنابراین، بازسازی ECM می‌تواند انتقال ویروس به داخل تومور را بهبود بخشد. به عنوان مثال، ریلکسین می‌تواند بیان کلاژن و تشکیل ECM را مهار کند و یک دی‌کلرنت می‌تواند ساختار کلاژن ساکن در ECM را تغییر داده و ECM را بازسازی کند (24). آدنویروس‌های آنکولیتیک بیان‌کننده ریلکسین که به‌طور انتخابی ECM غیرطبیعی را تجزیه می‌کند، اثر ضدتوموری قدرتمندی از طریق القای مؤثر آپوپتوز ایجاد کرد (36). اکثر ویروس‌ها می‌توانند برای کدگذاری ژن‌های خارجی مهندسی شوند. بیان مهارکننده ترانسکریپشن PRd1‑bf1/blimp1 که توسط فاکتور رشد عروقی (VEGF) القا می‌شود، می‌تواند بیان اینترفرون نوع I را کاهش داده و به این ترتیب ایمنی ضدویروسی سلول‌های اندوتلیال را تضعیف کرده و تکثیر و انتقال ویروس در تومورها را تقویت کند (37). بیان آنتاگونیست‌های اینترفرون توسط تغییر ژنتیکی می‌تواند سطح بیان اینترفرون را کاهش داده و ایمنی ضدویروسی را تضعیف کرده و در نتیجه تکثیر ویروس را تقویت کرده و فعالیت ضدتوموری و انتقال ویروس‌های آنکولیتیک را بهبود بخشد (38).

مسیرهای تحویل ویروس‌های آنکولیتیک
تحویل نامناسب می‌تواند علت احتمالی شکست درمان باشد. مسیرهای متعددی برای تحویل ویرودرمانی آنکولیتیک بررسی شده‌اند (شکل 2) که انتخاب آن‌ها برای کارایی درمانی حیاتی است. پژوهشگران مسیرهای تحویل مختلف را بر اساس اهداف پژوهشی و مواد آزمایشی موجود انتخاب می‌کنند.

مسیرهای اصلی تحویل ویرودرمانی آنکولیتیک. (الف) تحویل داخل‌وریدی: وقتی ویروس‌های آنکولیتیک به ورید محیطی تزریق می‌شوند، از طریق سیستم گردش خون به ضایعات توموری در اندام‌ها و سیستم‌های غیرخاصی می‌رسند. (ب) تحویل داخل‌توموری: وقتی ویروس‌های آنکولیتیک به تومورها تزریق می‌شوند، اثر درمانی مستقیم بر ضایعه دارند. (ج) تحویل داخل‌پریتوئن: وقتی ویروس‌های آنکولیتیک به حفره پریتوئن تزریق می‌شوند، به رگ‌های پریتوئن جذب می‌شوند و سپس از طریق سیستم گردش خون به ضایعات توموری برخی اندام‌ها یا سیستم‌ها می‌رسند، یا مستقیماً به ضایعات توموری در حفره پریتوئن پخش می‌شوند.

تحویل مستقیم داخل‌توموری
تحویل داخل‌توموری رایج‌ترین مسیر تحویل ویروس آنکولیتیک است. غلظت ویروس آنکولیتیک در محل هدف می‌تواند به‌دقت کنترل شود و در عین حال عوارض ناشی از هدف‌گیری نادرست ویروس به سایر اندام‌ها پیشگیری می‌شود. تحویل داخل‌توموری برای تومورهای سطحی مانند ملانوما بسیار مناسب‌تر از تومورهای عمیق مانند گلیوبلاستوما است به‌دلیل دشواری‌های عملیاتی در تحویل.
حفظ غلظت ویروس آنکولیتیک در محل هدف یک مزیت حیاتی تحویل داخل‌توموری است و پژوهشگران تمایل دارند اثرات درمانی واضح‌تری با این روش مشاهده کنند (39–41). تحویل داخل‌توموری به پژوهشگران امکان کنترل دقیق غلظت ویروس آنکولیتیک در محل تومور و مقایسه نتایج آزمایش‌های درون‌کشت با مطالعات درون‌زنده را می‌دهد (26، 42، 43). با این حال، خطرات و هزینه‌های مرتبط با روش‌های پیچیده تحویل داخل‌توموری، تجدید دوز درون‌زنده را دشوار می‌سازد.
در سطح مدل‌های سلولی و حیوانی، Streby و همکاران نشان دادند که HSV1716 (یک هرپس ویروس آنکولیتیک) به‌صورت ایمن از طریق تحویل مستقیم داخل‌توموری اعمال شد (44). دی‌متیل فومارات و ترکیبات مختلف دیگر فوماریک اسید و مالئیت (FMAE) می‌توانند توانایی ویروس آنکولیتیک برای عفونت سلول‌های سرطانی ملانوما را از طریق تحویل مستقیم داخل‌توموری تقویت کنند (39). Warner و همکاران نشان دادند که بیان اولیه hNIS در سلول‌های سرطانی کولون، تکثیر ویروسی را به‌صورت قابل اطمینان از طریق تصویربرداری PET جذب I‑124 قابل مشاهده می‌سازد (45). تزریق مستقیم داخل‌توموری آدنویروس آنکولیتیک VCN‑01 برای درمان رتینوبلاستوما نیز مؤثر نشان داده شد (46). Choi و همکاران ثابت کردند که CF33 (یک ویروس اورتوپاکسوم جدید ترکیبی که لوسافرین را کد می‌کند و امکان مشاهده زمان واقعی عفونت سلولی را فراهم می‌کند)، درون‌کشت با سیتوتوکسیسیته قوی و تکثیر داخل‌سلولی مؤثر در خطوط سلولی سینه سه‌گانه منفی (TNBC، یک زیرنوع تهاجمی سینه با نرخ بازگشت بالا و پیش‌آگهی ضعیف) که دارای جهش‌های مسیر PI3K/AKT هستند، مؤثر بود (47). Jung و همکاران دو مدل ریاضی برای تحلیل انتشار و بیان ویروس‌های آنکولیتیک سرخک که از طریق تزریق مستقیم داخل‌توموری درون‌زنده اعمال شد، ساختند (42).
در سطح پیش‌بالینی، Bartee و همکاران نشان دادند که تومورها می‌توانند فرم محلول پروتئین برنامه‌ریزی شده برای مرگ سلولی 1 (PD1) را پس از تزریق داخل‌توموری یک ویروس میکسومای نوین (vPD1) سرازیر کنند و به این ترتیب اثر ویرودرمانی آنکولیتیک را تقویت کنند (26). Kicielinski و همکاران یک مطالعه چندمرکزی گزارش دادند که روش تحویل تزریق داخل‌توموری رئوروویروس به بیماران با گلیوم بدخیم بازگشت‌پذیر ایمن و تحمل‌پذیر بود (48). آدنویروس آنکولیتیک داخل‌توموری که برای کدگذاری یک آنتی‌بادی دو‌خاص (ماده‌های هدف‌دار به سلول‌های T) مهندسی شده بود، همراه با ویروولیز مستقیم، فعال‌سازی T‑cellهای داخلی را القا کرد تا به فیبروبلاست‌های استروما حمله کنند و استراتژی درمانی چندوجهی در یک عامل درمانی واحد فراهم آورد (43). مهار نقاط کنترل ایمنی، شیمی‌درمانی ایمونوجنیک و مهار IFN‑α می‌توانند اثر درمانی موضعی ویروس‌های آنکولیتیک را از طریق تزریق مستقیم داخل‌توموری تقویت کنند (41). مهار گلیکولیز و کربوکسیلاسیون گلوتامین می‌تواند فعالیت آدنویروس آنکولیتیک تزریق‌شده مستقیم به تومور را از طریق تقویت لیز آن در سلول‌های سرطانی افزایش دهد (49).
در سطح آزمایشات بالینی، Hirooka و همکاران یک آزمایش فاز I با تزریق داخل‌توموری انجام دادند. نشان دادند که تزریق HF10 ویروس آنکولیتیک برای سرطان پانکراس پیشرفته غیرقابل جراحی مؤثر بود (50). بر این پایه، Nakao و همکاران یک آزمایش فاز I با دوزهای افزایشی ویروس آنکولیتیک HF10 برای سرطان پانکراس انجام دادند (51). تزریق داخل‌توموری رئوروویروس در بیماران با گلیوم بدخیم بازگشت‌پذیر مؤثر بود که در یک آزمایش فاز I به‌صورت هیستولوژیک تأیید شد (52).

تحویل داخل‌وریدی
بسیاری از پژوهشگران در مرحله آزمایش بالینی ترجیح می‌دهند از تزریق داخل‌وریدی به جای تزریق داخل‌توموری استفاده کنند که ممکن است به‌دلیل پیچیدگی عملیات و موانع برای متاستازهای دوردست تحویل داخل‌توموری باشد. تحویل داخل‌وریدی ویروس آنکولیتیک مسیر تجویز ساده‌تری برای پزشکان فراهم می‌کند.
برای تومورهای سیستم عصبی مرکزی، Samson و همکاران نشان دادند که واکسیناسیون رئوروویروس آنکولیتیک (ORV) از طریق تحویل داخل‌وریدی می‌تواند نقاط کنترل ایمنی بعدی را در بیماران با تومورهای مغزی مسدود کند (53). ترکیب ویروس آنکولیتیک با مهار CXCR4 می‌تواند اثر ضدتوموری سلول‌های دندریتیک را در زمینه نوروبلاستوم در مدل موش‌های سین‌ژنی از طریق تحویل داخل‌وریدی تقویت کند (54). Tang و همکاران انتخاب‌پذیری ویروس پاکس آنکولیتیک به تومورهای سیستم عصبی مرکزی را از طریق تحویل داخل‌وریدی بررسی کردند (55). اثر درمانی ویروس آنکولیتیک HSV G207 برای کودکان با تومورهای فوق‌سقف پیشرفته یا بازگشت‌پذیر در یک آزمایش فاز I از طریق تحویل داخل‌وریدی واضح است (56). این آزمایشات بالینی تأیید کردند که برخی ویروس‌های آنکولیتیک می‌توانند از طریق عبور از سد خونی-مغزی به بافت‌های تومور مغزی برسند.
علاوه بر تومورهای سیستم عصبی مرکزی، تحویل داخل‌وریدی در تومورهای دیگر اندام‌ها و سیستم‌های بدن نیز به‌کار رفته است. Saito و همکاران نشان دادند که تحویل داخل‌وریدی آدنویروس آنکولیتیک حامل واکسن تومور به مدل موش اسکواموس سلول کارسینوم می‌تواند رشد چندین تومور ریه را مهار کند (57). ویروس آنکولیتیک M1 برای درمان سرطان مثانه تهاجمی از طریق تحویل داخل‌وریدی استفاده شد (58). تحویل داخل‌وریدی ویروس آنکولیتیک می‌تواند میکرو محیط تومور پروستات را تغییر داده و در نتیجه رشد سرطان پروستات را مهار کند (59). Paclitaxel ترکیب‌شده با رئوروویروس آنکولیتیک در درمان سرطان تخمدان بازگشت‌پذیر، سرطان لوله فالوپین و سرطان پریتوئن از طریق تحویل داخل‌وریدی در یک آزمایش فاز III مؤثر بود (60). علاوه بر این، Nguyen و همکاران اثر حفاظتی پلیمر بر آدنویروس نوع 6 (Ad6) که برای ویرودرمانی سیستمیک سرطان پروستات انسانی استفاده شد، ارزیابی کردند (61). Huang و همکاران امکان ویرایش واکسن‌های ویروس آنکولیتیک با پپتیدهای عملکردی را از طریق تحویل داخل‌وریدی بررسی کردند (62). تحویل داخل‌وریدی ویروس آنکولیتیک T‑VEC ترکیب‌شده با ipilimumab با موفقیت برای درمان ملانوما مرحله IIIb‑IV که پیش از این قابل درمان یا جراحی نبود، استفاده شد (63). اثربخشی تزریق داخل‌وریدی ویروس گلیوس آنکولیتیک نیز در درمان تومورهای رابدویید غیرطبیعی در یک مدل موش زنوترانسپلانتیشن مشاهده شد (64).

سایر مسیرهای تحویل
علاوه بر دو روش اصلی فوق، پژوهشگران مسیرهای تحویل دیگری نیز به‌کار می‌برند. Chen و همکاران آزمایشی با تزریق داخل‌پریتوئن oHSV‑1 به موش‌ها انجام دادند که نشان می‌دهد ترکیب مهار PD‑1 و oHSV‑1 می‌تواند استراتژی درمانی مؤثری برای سارکوم بافت نرم کودکان باشد (65). علاوه بر این، دوز کم CF33 برای درمان سرطان پانکراس از طریق تزریق داخل‌پریتوئن در آزمایش‌های درون‌بدن تأیید شد (66). Kuryk و همکاران عمدتاً از تجویز زیرجلدی برای نشان دادن ایمنی بالینی استفاده کردند تا مطالعات فاز I ONCOS‑102 (Ad5/3‑D24‑GM‑CSF) برای درمان سرطان‌های پیشرفته را نشان دهند (67). Ochiai و همکاران PVS‑RIPO را به نخاع موش‌های ترانس‌ژنیک تزریق کردند که نشان می‌دهد درمان داخل‌نخاعی با PVS‑RIPO ممکن است برای درمان مننژیت نئوپلاستیک در بیماران با گلیوبلاستوما مولتی‌فرم مفید باشد (68).
به‌دلیل سطح بزرگ پریتوئن، داروهای تزریق‌شده داخل‌پریتوئن می‌توانند سریع‌تر از داروهای تزریق‌شده زیرجلدی جذب شوند اما کندتر از آنهایی که از طریق تزریق داخل‌وریدی تحویل می‌شوند. چون نسبتاً آسان برای تجویز است، تزریق داخل‌پریتوئن نیاز به مهارت‌های تخصصی کمی دارد. تزریق داخل‌پریتوئن گزینه ایده‌آلی برای هدف‌گیری اندام‌های داخل حفره شکمی است. تزریق زیرجلدی روش معمول برای تجویز ویروس‌های آنکولیتیک است، اما فقط در حیوانات کوچک به‌کار می‌رود که یافتن وریدها دشوار است. علاوه بر این، دامنه تزریق داخل‌نخاعی محدود به تومورهای سیستم عصبی مرکزی است. به عبارت دیگر، این مسیرهای تحویل کمتر استفاده می‌شوند و عمدتاً به‌دلیل کارایی پایین و دامنه مؤثر محدود، عمدتاً به آزمایش‌های حیوانی محدود می‌شوند.
جدول 1 مسیرهای مختلف تجویز ویروس‌های آنکولیتیک در تومورهای مختلف را خلاصه می‌کند. جامعه علمی هنوز معیار واضحی برای تعیین مزایا و معایب استفاده از مسیرهای تحویل مختلف ایجاد نکرده است، به این معنی که بهترین معیارهای انتخاب بین مسیرهای تحویل هنوز مورد بحث است.

جدول 1
مسیرهای تحویل ویروس‌های آنکولیتیک در تومورهای متعدد.
| تحویل داخل‌توموری | تحویل داخل‌وریدی | تحویل داخل‌پریتوئن | تحویل داخل‌نخاعی | تحویل زیرجلدی |
| --- | --- | --- | --- | --- |
| ملانوما (39) | ملانوما (63) | آنژیو سارسوم (65) | گلیوبلاستوما (63) | ملانوما (65) |
| رتینوبلاستوما (46) | سرطان مثانه (58) | سارکوم اپیتلیوئید (65) | گلیوم (60) | سارکوم بافت نرم (65) |
| کارسینوم پانکراس (50) | کارسینوم سلول سنگی ریه (57) | سارکوم کاپوزی (65) | اپندیموم (60) |  |
| آسفالوما (52) | آسفالوما (53) | تومور ژستیک گوارشی (65) | تومور نورئوتیک اولیه (60) |  |
| گلیوم‌ها (48) | نوروبلاستوم (54، 55) | لئومیوسارکوم (65) | لنفوم سیستم عصبی مرکزی (60) |  |
| سرطان سینه (47) | کارسینوم تخمدان (60) | لایپوسارکوم (65) |  |  |
| سرطان روده بزرگ (69) | کارسینوم لوله فالوپین (60) | کارسینوم پانکراس (66) |  |  |
|  | کارسینوم پریتوئن (60) |  |  |  |
|  | کارسینوم پروستات (59) |  |  |  |
|  | تومور رابدویید غیرطبیعی (64) |  |  |  |
|  | گلیوبلاستوما (40) |  |  |  |

همان‌طور که در جدول 2 نشان داده شده است، برای هر یک از پنج مسیر تحویل مزایا و معایبی وجود دارد. تحویل داخل‌توموری می‌تواند غلظت ویروس آنکولیتیک را در محل هدف حفظ کند و پژوهشگران تمایل دارند اثرات درمانی واضح‌تری را مشاهده کنند (39–41). علاوه بر این، استفاده از تزریق داخل‌توموری به پژوهشگران امکان کنترل دقیق غلظت ویروس آنکولیتیک در محل تومور و مقایسه نتایج آزمایش‌های درون‌کشت با مطالعات درون‌زنده را می‌دهد (26، 42، 43). با این حال، خطرات و هزینه‌های مرتبط با روش‌های پیچیده تحویل داخل‌توموری، تجدید دوز را دشوار می‌سازد.

جدول 2
مزایا و معایب دو مسیر مختلف برای تحویل ویروس‌های آنکولیتیک.
|  | تحویل داخل‌توموری | تحویل داخل‌وریدی | تحویل داخل‌پریتوئن | تحویل داخل‌نخاعی | تحویل زیرجلدی |
| --- | --- | --- | --- | --- | --- |
| مزایا | غلظت بالا ویروس آنکولیتیک در بافت هدف برای مشاهده اثر واضح (39–41) | گزینه مناسب وقتی تزریق مستقیم ویروس به تومور چالش‌برانگیز است (26، 42، 43، 54، 55، 58، 59) | جذب سریع‌تر نسبت به تزریق زیرجلدی (65) | گزینه ایده‌آل برای تومورهای CNS (68) | آسان برای اجرا (65) |
|  | امکان کنترل دقیق غلظت ویروس آنکولیتیک در محل تومور (26، 42، 43) | راحت و سریع برای پژوهشگران در مرحله آزمایش بالینی (56، 60، 63) | نسبتاً آسان برای تجویز و نیاز به مهارت‌های خاص کمی دارد (65) |  |  |
|  |  |  | گزینه ایده‌آل برای هدف‌گیری اندام‌های داخل حفره شکمی (66) |  |  |
| معایب | چالش‌های قابل توجه در دسترسی به ضایعات عمیق (54، 55، 58، 59) | نیاز به هدف‌گیری بافتی بسیار انتخابی (55) | جذب کندتر نسبت به تزریق داخل‌وریدی (65) | محدود به تومورهای سیستم عصبی مرکزی (68) | فقط برای حیوانات کوچک که یافتن ورید دشوار است به‌کار می‌رود (65) |
|  | روش‌های پیچیده باعث دشواری در تجدید دوز می‌شوند (61، 63) | موانع فیزیولوژیکی مانند سد خونی‑مغزی و حذف ویروس توسط سیستم ایمنی (55) |  |  |  |
|  | عمدتاً در آزمایش‌های درون‌کشت به‌کار رفته (39، 42، 44–47) | این مسیر تجویز، اگر وجود داشته باشد، بیشترین احتمال ایجاد سمیت را دارد (65) |  |  |  |

در برخی مطالعات درون‌زنده تومور، پژوهشگران در تزریق مستقیم ویروس آنکولیتیک به تومور، مانند آسفالوما، مشکل دارند؛ بنابراین تحویل داخل‌وریدی گزینه مطلوبی است (54، 55، 58، 59). علاوه بر این، تحویل داخل‌وریدی ویروس آنکولیتیک مزایای راحتی و سرعت دارد که در مرحله آزمایش بالینی مناسب‌تر است (56، 60، 63). با این حال، تحویل داخل‌وریدی ویروس‌های آنکولیتیک نیاز به بافت‌های هدف بسیار انتخابی دارد (55). به عبارت دیگر، این مسیر تجویز، اگر وجود داشته باشد، بیشترین احتمال ایجاد سمیت را دارد (65). بنابراین، افزایش کورس ویروس به‌منظور جبران عدم انتخاب‌پذیری آن، به‌طور ناگزیر نگرانی عمومی درباره ایمنی ویرودرمانی آنکولیتیک را افزایش می‌دهد.
علاوه بر این، کسانی که قصد استفاده از تحویل داخل‌وریدی ویروس آنکولیتیک را دارند، باید وجود موانع فیزیولوژیکی مانند سد خونی‑مغزی و حذف ویروس توسط سیستم ایمنی را در نظر بگیرند (55). آیا امکان عبور انواع مختلف ویروس‌های آنکولیتیک از سد خونی‑مغزی وجود دارد؟ به چه نسبتی ویروس‌ها می‌توانند سد خونی‑مغزی را نفوذ کنند؟ چگونه می‌توان سیستم ایمنی میزبان را از حذف کامل ویروس‌های آنکولیتیک تزریق‌شده جلوگیری کرد؟
سه مسیر تحویل باقی‌مانده کمتر استفاده می‌شوند و عمدتاً به‌دلیل کارایی پایین و دامنه مؤثر محدود، بیشتر به آزمایش‌های حیوانی محدود می‌شوند. داروهای تزریق‌شده داخل‌پریتوئن نسبت به داروهای تزریق‌شده داخل‌وریدی سریع‌تر جذب می‌شوند، اگرچه برای هدف‌گیری اندام‌های داخل حفره شکمی گزینه ایده‌آلی هستند. تزریق زیرجلدی فقط برای حیوانات کوچک که یافتن ورید دشوار است به‌کار می‌رود. به‌طور مشابه، دامنه تزریق داخل‌نخاعی محدود به تومورهای سیستم عصبی مرکزی است. به عبارت دیگر، این مسیرهای تحویل کمتر استفاده می‌شوند و عمدتاً به‌دلیل کارایی پایین و دامنه مؤثر محدود، بیشتر به آزمایش‌های حیوانی محدود می‌شوند.
به‌طور خلاصه، انتخاب مسیرهای تحویل ویروس‌های آنکولیتیک در حال حاضر عمدتاً بر پایه هدف پژوهش و مواد موجود است. هنوز معیار یا راهنمای واضحی برای انتخاب بین تحویل داخل‌توموری و داخل‌وریدی ویروس آنکولیتیک تعیین نشده و این رویکردها نیاز به بررسی بیشتر توسط پژوهشگران دارند تا شواهد قطعی‌تری برای تعیین معیارهای انتخابی فراهم شود.

ایمنی زیستی ویرودرمانی آنکولیتیک
عوارض ناشی از ویروس‌های آنکولیتیک
ویرودرمانی آنکولیتیک اولین بار در یک آزمایش بالینی سرطان سرویکس در سال ۱۹۵۶ استفاده شد (70). از آن زمان، هم‌زمان با موفقیت ایمونوتراپی تومور، دانشمندان توجه بیشتری به ویرودرمانی آنکولیتیک نشان دادند. شناخت فزاینده‌ای وجود دارد که ویرودرمانی آنکولیتیک می‌تواند درمانی ایمن برای بیماران سرطانی باشد.
این مرور ۱۰۴ آزمایش بالینی ویرودرمانی آنکولیتیک را در پایگاه داده PubMed بررسی کرد. پس از خلاصه‌سازی نتایج این ۱۰۴ آزمایش بالینی، متوجه شدیم که رایج‌ترین عوارض مرتبط با ویرودرمانی آنکولیتیک، علائم خفیف شبیه آنفولانزا و واکنش‌های موضعی در محل تزریق هستند. علائم شبیه آنفولانزا ناشی از ویرودرمانی آنکولیتیک معمولاً به‌صورت تب، لرز، درد عضلانی، خستگی، تهوع، اسهال، استفراغ، سردرد و غیره (63، 71–73) ظاهر می‌شوند که عمدتاً سندرم درجه I–II هستند. تعداد کمی از بیماران سندرم درجه III‑IV را تجربه کردند (71، 74، 75). برخی علائم شبیه آنفولانزا به‌طور خودبه‌خودی در طول فرآیند درمان ناپدید می‌شوند و بیماران به‌خوبی به داروهای ضدالتهاب غیر استروئیدی پاسخ می‌دهند. علاوه بر این، پیش‌دوزی استامینوفن قبل از شروع ویرودرمانی آنکولیتیک می‌تواند این علائم را کاهش دهد (76). واکنش‌های موضعی معمولاً به‌صورت درد، راش، اریتم، ورم محیطی و غیره (77، 78) ظاهر می‌شوند که خودبه‌خودی پس از چند روز یا پس از درمان علائم ناپدید می‌شوند و اکثر درمان‌ها سمیّت محدود‌کننده دوز ایجاد نکردند (79). علاوه بر این، برخی عوارض رایج شامل کم‌خونی، لکوسیت‌پریشی، لیمفوسیت‌پریشی، نوتروپنی، ترومبوسیت‌پریشی، اختلال عملکرد کبدی و ناهنجاری‌های خونی، به‌ویژه در آزمایش‌های رئوروویروس، HSV و آدنویروس بروز کردند (80–83). برخی بیماران به‌دلیل تمایلات کبدی و طحال آدنویروس دچار اختلال عملکرد کبدی شدند (84–86).
تعداد کمی از ویرودرمانی‌های آنکولیتیک عوارض جدی ایجاد می‌کنند که سلامت بیماران را تهدید می‌کند و این عوارض می‌توانند مدیریت شوند و به‌ندرت به آسیب شدید به بیماران منجر می‌شوند. با این حال، HSV آنکولیتیک فشار خون شدید، تاکی‌کاردی، افیوژن پلورال، عفونت ویروس هرپس، علائم سیستم عصبی مرکزی (مانند ادم مغزی، اختلال گفتار، آنسفالیت، تشنج و غیره) در آزمایش‌های بالینی ایجاد کرد (44، 77، 87–89). علاوه بر این، آدنویروس آنکولیتیک افیوژن پلورال، دهیدراتاسیون، هیپوکالمی، اختلال عملکرد شدید کبدی و سپسیس در آزمایش‌های بالینی ایجاد کرد (90–92). ناهنجاری‌های خونی شدید (لکوسیت‌پریشی، لیمفوسیت‌پریشی و نوتروپنی)، هیپوکالمی و پانکراتیت در آزمایش‌های ویروس پاکس آنکولیتیک مشاهده شد (93–96). تمام درمان‌های ویروسی مذکور خطر تهدید سلامت برای بیمارانی که در این آزمایش‌های بالینی شرکت کردند، ایجاد می‌کردند. افیوژن پلورال می‌تواند منجر به تنگی نفس و حتی خفگی شود. خوشبختانه، اکثر این عوارض جدی پس از قطع درمان یا درمان علائم مدیریت شدند و به‌ندرت تهدیدی برای زندگی بیماران ایجاد کردند (93، 94، 97–99). علاوه بر این، برخی اقدامات پیشگیرانه قبل از ویرودرمانی آنکولیتیک از بروز عوارض جدی جلوگیری کردند، همان‌طور که پیشگیری از فشار خون با نوشیدن مقادیر زیاد آب یا تزریق سالین ثابت شد (93، 94). دلایل برخی عوارض جدی می‌تواند به بیماری‌های اولیه بیماران یا پیشرفت تومور نسبت داده شود (50، 100، 101).
تعداد کمی از ویرودرمانی‌های آنکولیتیک علائم عفونت ویروسی در آزمایش‌ها ایجاد کردند. HSV آنکولیتیک منجر به هرپس در بیماران شد و در آزمایش‌های ویروس پاکس تاول‌های پوستی مشاهده شد (44، 102–104). با این حال، هرپسی که توسط درمان‌های مبتنی بر HSV ایجاد شد می‌توانست با اسیکلویور یا گانسیکلویرد مدیریت شود که نشان می‌دهد علائم عفونت خاص می‌توانند با داروهای ضدویروسی درمان شوند (78، 83).
عوارض رایج ویرودرمانی‌های آنکولیتیک در جدول 3 خلاصه شده‌اند.

جدول 3
عوارض رایج ویرودرمانی‌های آنکولیتیک.
| نوع ویروس | ویروس آنکولیتیک | مهندسی برای اختصاصی‌سازی | شناسه ClinicalTrials.gov | نشانگر | عوارض رایج | عوارض جدی | مراجع |
| --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- |
| HSV | T‑VEC | حذف ICP34.5؛ حذف US11؛ وارد کردن GM‑CSF انسانی | NCT02288897 NCT01740297 NCT01368276 NCT00289016 | ملانوما | علائم درجه I‑II شبیه آنفولانزا (تب، خستگی، تهوع، استفراغ)، واکنش موضعی تزریق (التهاب، اریتم و راش در محل تزریق) | فشار خون شدید، تاکی‌کاردی، سلولیت، تنگی نفس، افیوژن پلورال | (77) |
|  | HSV1716 | حذف ICP34.5 | NCT02031965 NCT01721018 | گلیوم درجه بالا، مزوتلیوم پلورال بدخیم | علائم شبیه آنفولانزا، سردرد، درد پشت | عفونت دستگاه ادراری، هیدروسفالس، تشنج، عفونت واریکوز زوستر | (104) |
|  | G207 | حذف ICP34.5؛ اختلال UL39 | NCT03911388 NCT02457845 NCT00028158 | تومور مخی مخچه‌ای، تومور مغزی فوق‌سقف | علائم شبیه آنفولانزا، کم‌خونی، لکوسیت‌پریشی | ادم مغزی، اختلال گفتار، آنسفالیت، هپاتیت، عفونت ویروسی | (105، 106) |
|  | HF10 | موتانت خودکاهش‌یافته HSV‑1 | NCT02428036 NCT03259425 NCT03252808 NCT03153085 | ملانوما، کارسینوم سلول سنگی پوست، سرطان پانکراس | علائم شبیه آنفولانزا، نوتروپنی، اختلال عملکرد کبدی | پرتوپریزی پرتوپریزی، اختلال عملکرد شدید کبدی | (107، 108) |
|  | OH2 | حذف ICP34.5؛ حذف ICP47؛ وارد کردن hGM‑CSF | NCT03866525 | سرطان روده |  |  |  |
| آدنویروس | VCN‑01 | حذف E1A؛ وارد کردن E2F1؛ جایگزینی KKTK با RGDK | NCT02045602 NCT02045589 | تومور جامد، سرطان پانکراس | کاهش وزن، افزایش آنزیم‌های کبدی، ترومبوسیت‌پریشی (موش) | ویرومی (موش) | (74) |
|  | CG0070 | حذف E3؛ وارد کردن GM‑CSF | NCT02365818 | سرطان مثانه | اسپاسم مثانه، هماتوریا، دیسوریا، اضطراب، علائم شبیه آنفولانزا | دیسوریا شدید، فشار خون پایین | (75) |
|  | Ad5‑Δ24‑RGD | RGD، Delta‑24 | NCT0056203 NCT01582516 | سرطان سینه، گلیوبلاستوما | علائم شبیه آنفولانزا درجه I‑II، درد شکمی، کم‌خونی، اختلال گلوکز | افیوژن پلورال، دهیدراتاسیون، انسداد روده، هیپوکالمی | (91) |
|  | H101 | حذف E1B؛ تکثیر فقط در سلول‌های کمبود p‑53 |  |  | علائم شبیه آنفولانزا، تب، درد محل تزریق، لکوسیت‌پریشی، اختلال عملکرد کبدی، ریزش مو | لکوسیت‌پریشی شدید، اختلال عملکرد شدید کبدی | (82، 83، 86، 109) |
|  | Onyx‑015 | حذف E1B |  |  | تب، افزایش آنزیم‌های کبدی | دهیدراتاسیون، فشار خون پایین، سپسیس | (85) |
|  | CGTG‑102 | SSTR، TK، RGD، Ad5/3، GM‑CSE، Delta‑24 | NCT01437280 NCT01598129 | تومور جامد | علائم شبیه آنفولانزا درجه I‑II، اختلالات الکترولیتی خفیف، افزایش آنزیم‌های کبدی، کم‌خونی | تنگی نفس، آمبولی ریه | (84، 101) |
|  | LOAd703 | CD40L و 4‑1BBL تریمر (110) | NCT02705196 | سرطان پانکراس |  |  |  |
|  | ICOVIR‑5 | وارد کردن DM‑1؛ وارد کردن E2F1؛ وارد کردن Kozak؛ حذف E1A‑Δ24؛ حذف RGD (111) | NCT01864759 | ملانوما | علائم شبیه آنفولانزا، افزایش آنزیم‌های کبدی، ترومبوسیت‌پریشی | افزایش شدید ترانس‌آمینازها، ادم | (92) |
| ویروس پاکس | JX‑594 | حذف TK؛ وارد کردن GM‑CSF | NCT03206073 NCT02562755 NCT01394939 NCT01387555 NCT00429312 | سرطان روده بزرگ، کارسینوم سلول کبدی، ملانوما | علائم شبیه آنفولانزا، فشار خون پایین، تاکی‌کاردی، فشار خون بالا، بی‌اشتهایی، درد عضلانی | تاول‌ها، لکوسیت‌پریشی شدید، لیمفوسیت‌پریشی شدید، تب شدید، هیپوکالمی، سردرد شدید | (93، 94) |
|  | vvDD | حذف VGF؛ حذف TK |  |  |  |  |  |
|  | GL‑ONC1 | ویروس پاکس کاهش‌یافته، سویه لیستر | NCT02759588 NCT01584284 NCT00794131 | سرطان تخمدان، سر و گردن، تومور جامد | علائم شبیه آنفولانزا، بی‌اشتهایی، درد پشت | پانکراتیت | (96) |
| رئوروویروس | Reolysin | نوع وحشی | NCT00651157 NCT01533194 NCT01240538 NCT00602277 NCT00503295 | ملانوما، میلوما چندگانه، تومورهای جامد در کودکان، سرطان اپیتلیال تخمدان، سرطان پریتوئن | علائم شبیه آنفولانزا، نوتروپنی، اسهال | نوتروپنی شدید، اسهال شدید، افزایش آنزیم‌های کبدی، دهیدراتاسیون | (60) |
| ویروس کوکساکی | Cavatak | هیچ | NCT00832559 NCT00438009 | سر و گردن، ملانوما |  |  |  |
| ویروس سرخک | MV‑CEA | CEA | NCT00390299 NCT00408590 | سرطان اپیتلیال تخمدان، سرطان پریتوئن، سرطان لوله فالوپین | علائم شبیه آنفولانزا، درد شکمی، بی‌اشتهایی | آرتریالژی | (78) |
|  | MV‑NIS | NIS | NCT02192775 NCT03456908 NCT02919449 NCT03171493 NCT01503177 | میلوما چندگانه، سرطان ریه غیرکوچک سلولی، کارسینوم اوریال، مزوتلیوم پلورال بدخیم | علائم شبیه آنفولانزا درجه I‑II، لکوسیت‌پریشی، اسهال، نوتروپنی | نوتروپنی، لکوسیت‌پریشی، کم‌خونی | (112) |
| ویروس بیماری نیوکاسل | NVD | هیچ | NCT01174537 | گلیوبلاستوما، سارکوم، نوروبلاستوم |  |  |  |
| پارووویروس | H‑1PV | هیچ | NCT01301430 | گلیوبلاستوما مولتی‌فرم |  | پرولیفرات مجاری صفراوی، هیدروسفالس، کاهش هوشیاری | (113، 114) |
| مسائل ایمنی زیستی بالقوه ویرودرمانی‌های آنکولیتیک
اگرچه آزمایشات بالینی فعلی ویرودرمانی‌های آنکولیتیک منجر به عوارض جدی غیرقابل کنترل شده‌اند، توسعه بیشتر ویرودرمانی‌های آنکولیتیک باید با احتیاط پیش رود. T‑VEC، اولین ویروس آنکولیتیک تأییدشده توسط FDA پس از آزمایش فاز III، به‌عنوان یک روش درمانی جدید سرطان تنها به‌مدت ۴ سال مورد استفاده قرار گرفته است. علاوه بر این، مسائل ایمنی بالقوه و عوارض طولانی‌مدت ویرودرمانی‌های آنکولیتیک هنوز نامشخص است.
ویرودرمانی‌های آنکولیتیک می‌توانند عفونت‌های نهفته و مشکلات ایمنی بالقوه جدی‌تری ایجاد کنند که ممکن است در آینده به‌عنوان عوارض طولانی‌مدت ظاهر شوند. T‑VEC یک داروی ویروسی آنکولیتیک توسعه‌یافته از HSV‑1 است که می‌تواند در عصب‌ها نهفته بماند و در نتیجه عفونت نهفته ایجاد کند. Corrigan و همکاران نشان دادند که DNA ویروس HSV آنکولیتیک ممکن است به‌طور پایدار در سلول‌های عصبی اطراف محل تزریق باقی بماند و از منظر طولانی‌مدت می‌تواند عفونت نورولوژیک شدید HSV ایجاد کند (88، 97).
انتشار و انتقال ویروس‌های آنکولیتیک در طول درمان نیز مسائل ایمنی بالقوه ایجاد کرده است. در حال حاضر، T‑VECها سلول‌های سرطانی را از طریق تحویل داخل‌توموری می‌کشند و عمدتاً برای درمان ملانوما استفاده می‌شوند. با این حال، در طول درمان T‑VEC، ویروس ممکن است به سایر بخش‌های بدن بیماران یا به افراد در تماس نزدیک با بیماران منتقل شود (87، 115). در آزمایشات بالینی Ad5‑Δ24‑RGD، Kimball و همکاران متوجه شدند که انتشار ویروس به‌طور مکرر در بیماران دریافت‌کننده دوزهای بالای ویروس‌های آنکولیتیک رخ می‌دهد که می‌تواند در سرم، ادرار و بزاق، به‌ویژه در بزاق، شناسایی شود و نسبت انتشار به‌نظر می‌رسد با دوز ویرودرمانی آنکولیتیک مرتبط باشد (90). با این حال، تزریق داخل‌سرخرگی کبدی منجر به انتشار محیطی قابل شناسایی نشد (116). ویروس‌های منتشرشده می‌توانند در سراسر بدن بیمار و به افراد نزدیک به این بیماران، به‌ویژه اعضای خانواده و پرستاران به‌سرایت کنند. انتشار ویروسی برای درمان‌های HSV، آدنویروس، ویروس پاکس و رئوروویروس شناسایی شد، در حالی که در درمان‌های تزریق‌شده با VSV داخل‌وریدی یا ویروس پولی‌وایرس به‌ندرت مشاهده شد (117). با این حال، در ویروس‌های HSV1617، H‑1PV یا REO‑10، ویروس‌های منتشرشده در مایعات بدن دور از محل تزریق شناسایی نشد (44، 80، 118). علاوه بر عفونت، انتشار ویروسی می‌تواند منجر به ترکیب همولوژیک بین ویروس آنکولیتیک و ویروس وحشی باقی‌مانده شود. خطر ترکیب همولوژیک زمانی بالا است که دو ویروس مشابه به یک سلول حمله کنند که می‌تواند ویروس ترانس‌ژنیک پاتژنیک تولید کند. این مکانیزم در تجویز ویرودرمانی‌های آنکولیتیک مشاهده نشده است اما در تولید و استفاده از واکسن‌ها گزارش شده است (119). با این حال، ویروس‌های منتشرشده در مطالعات گذشته بسیار محدود و به‌طور شدید کاهش‌یافته بوده‌اند که ایجاد آسیب به بیماران سرطانی دشوار است و دوز ویروس‌های آنکولیتیک برای بیماران سرطانی بسیار کم است تا انتشار ایجاد کند. برای به‌حداقل رساندن انتشار ویروسی محیطی، مواجهه پرستاران با ویروس هنگام تجویز باید کنترل شود (119).
مطالعاتی درباره ایمنی ویرودرمانی‌های آنکولیتیک برای جمعیت‌های خاص در حال حاضر کافی نیست. دستورالعمل‌های T‑VEC به‌وضوح نشان می‌دهند که افراد با ایمنی پایین یا باردار باید از استفاده از T‑VECها خودداری کنند. HSV‑1 نوع وحشی که باردار را عفونت می‌کند می‌تواند از سد جفت عبور کرده و بر جنین تأثیر بگذارد (71، 87). مطالعات پیش‌بالینی H‑1PV نشان دادند که H‑1PV سمیّت جنینی و فیتال در جوندگان ایجاد می‌کند و اثرات مضر بر نسل‌های بعدی دارد که معمولاً منجر به مرگ جنین در دومین سه‌ماهه می‌شود. وقتی زنان باردار در سومین سه‌ماهه یا چند روز قبل از تولد عفونت می‌کنند، نسل‌های بعدی اغلب «سندرم استئولیتیک» با کوتاهی قامت و ویژگی‌های مشابه سندرم داون را نشان می‌دهند (120، 121). بیماران سرطانی که رادیوتراپی و شیمی‌درمانی دریافت کرده‌اند معمولاً ایمنی پایین برای عفونت ویروسی نشان می‌دهند. آیا امن است که این بیماران ویرودرمانی آنکولیتیک دریافت کنند، موضوعی است که هنوز مورد بحث است (73). کودکان با نقص ایمنی ترکیبی شدید (SCID) که یک ریتروویروس آنکولیتیک دریافت کردند، نشان دادند که ژن‌های ویروسی در ناحیه ژن پروتو‑آنکوجن LMO2 ادغام می‌شوند که منجر به توسعه لوسمی می‌شود و نرخ بقا این بیماران با این وضعیت آسیب‌پذیر را کاهش می‌دهد (122).

روش‌های بهبود ایمنی زیستی ویرودرمانی آنکولیتیک
برای بهبود ایمنی زیستی ویرودرمانی‌های آنکولیتیک، می‌توان به سه جنبه زیر توجه کرد. یک رویکرد شامل انتخاب ویروس‌هایی است که به بافت‌های عادی عفونت نمی‌کنند. میزبان طبیعی پارووویروس موش است، بنابراین پارووویروس برای انسان غیرپاتژنیک است به‌دلیل انتخاب‌پذیری ضدسلولی، که منجر به انتخاب‌پذیری پایین برای سلول‌های غیرسرطانی در انسان می‌شود. بیش‌ابراز سیتوکین‌ها و فاکتورهای رونویسی در تومورها می‌تواند مسیرهای متابولیکی را فعال کند که عملکرد پروتئین غیرساختاری 1 (NS1، یک پروتئین اساسی برای تکثیر DNA ویروسی، بیان ژن و اثرات سیتوتوکسیک ویروسی) را تنظیم می‌کند که می‌تواند انتخاب‌پذیری پارووویروس‌ها برای تومور را افزایش دهد (114، 118). علاوه بر این، رئوروویروس پاتژنیتی یا سمیّت کمی در انسان دارد و سمیّت آن در سلول‌های عادی می‌تواند با کشت‌های مکرر کاهش یابد (80، 119). Kaid و همکاران گزارش دادند که ZIKVBR می‌تواند سلول‌های تومور CNS را به‌طور خاص و مؤثر بکشند بدون آسیب به سلول‌های عادی و سایر انواع تومورها، که نشان می‌دهد ZIKVBR امکان درمان تومورهای جنینی CNS را دارد و در آزمایشات بالینی موارد عفونت بسیار کمی در نوزادان و بزرگسالان ایجاد کرد (123).
رویکرد دوم شامل کاهش پاتوجنیسیته ویروس‌های آنکولیتیک برای سلول‌های عادی از طریق تغییر ژنتیکی ویروس‌ها است که در مطالعات متعددی به‌کار رفته است. برای توسعه داروهای HSV‑1 آنکولیتیک، مانند T‑VEC و G207، ژن ICP‑34.5 در HSV1716 که یک فاکتور نوروتوکسیسیته HSV است، حذف شد که باعث کاهش عفونت HSV در نورون‌های عادی می‌شود (73، 117، 122، 124، 125). جهش و حذف ژن E1 در آدنویروس می‌تواند انتخاب‌پذیری آدنویروس برای سلول‌های عادی را کاهش دهد و این تغییر ژنتیکی در ویروس‌های Onyx‑015 و H10 اعمال شد (90، 126). علاوه بر این، از طریق دستکاری ژنتیکی، توالی آرژ‑گلای‑آسپ (RGD) در حلقه HI پروتئین کپسید آدنویروس ادغام شد تا عفونت آدنویروس آنکولیتیک در سلول‌های تومور افزایش یابد (90، 127). گزارش شده است که افزایش عفونت کبدی توسط آدنویروس ممکن است ناشی از اتصال بین فاکتور انعقادی (F) X و نواحی فوق‌متغیر (HVR) باشد. بنابراین، وارد کردن جهش‌ها در حوزه اتصال FX در HVR و جایگزینی آن‌ها با HVRهای سایر سروم‌های آدنویروس اصلی می‌تواند به‌طور قابل توجهی تمایل کبدی آدنویروس آنکولیتیک را کاهش دهد (128). حذف ژن‌هایی مانند TK، VGF، هماگرگوتینین و B18R در ویروس پاکس آنکولیتیک می‌تواند به‌طور قابل توجهی ویروژنیسیته آن در سلول‌های عادی را کاهش دهد (81، 95، 103).
رویکرد سوم شامل ترکیب انواع مختلف ویروس‌های آنکولیتیک برای درمان است. ترکیب ویروس استوماتیتیس وزیکولار (VSV) و ویروس بیماری نیوکاسل (NDV)، که به‌عنوان VSV‑NDV ترکیبی (rVSV‑NDV) نامیده می‌شود، سیتوتوکسیسیته در هپاتوسیت‌های سالم و نورون‌ها را به‌طور قابل توجهی کاهش داد و به تخم‌مرغ نه‌زاده‌شده پاتژنیک نبود (129). در rVSV‑NDV، اسکلت VSV حفظ شد، اما گلیکوبروتئین آن با هماگرگوتینین‑نئورامینیداز (HN) و پروتئین‌های پوششی NDV جایگزین شد. عوارض ناشی از اثرات خارج از هدف در مغز و کبد که در آزمایش‌های VSV نوع وحشی مشاهده شد، به‌دلیل جایگزینی گلیکوبروتئین به‌طور قابل توجهی کاهش یافت (129). آدنویروس‌ها به‌طور گسترده در ویرودرمانی‌های آنکولیتیک ترکیبی به‌کار رفته‌اند، مانند ترکیب آدنویروس‑کوکساکی ویروس و آدنویروس‑پارووویروس (130). آدنویروس‌های ترکیبی و پارووویروس‌ها عفونت آدنویروس را حفظ می‌کنند و بی‌خطر بودن پارووویروس در سلول‌های عادی را حفظ می‌کنند، به‌طوری که سلول‌های تومور را می‌کشند و سلول‌های عادی را معاف می‌سازند (131).

پس از تحلیل آزمایشات بالینی انواع مختلف ویرودرمانی‌های آنکولیتیک، نتیجه گرفتیم که ویرودرمانی‌های آنکولیتیک عموماً ایمن هستند، نرخ عوارض پایین است و تنها آسیب‌های جزئی ایجاد می‌کنند که می‌توانند کنترل یا به‌طور خودبه‌خودی بهبود یابند (132). آزمایشات بالینی ویروس‌های آنکولیتیک مانند G207، HSV1716، NV1020، Ad[I/PPT‑E1A] و رئوروویروس ایمنی زیستی و کارایی آن‌ها در درمان تومور را ثابت کرده‌اند (44، 73، 80، 106، 125). ویروس‌های HSV‑2 و سرخک نیز در تعداد زیادی از آزمایش‌های پستانی غیرسمی برای انسان ثابت شده‌اند (124، 133–135). با این حال، ویرودرمانی‌های آنکولیتیک مشکلات پیش‌بینی‌ناپذیری، مانند عوارض طولانی‌مدت، را دارند که همچنان نیاز به نظارت دقیق دارند. همان‌طور که آزمایشات بالینی گسترش می‌یابند و بیماران بیشتری شرکت می‌کنند، احتمالاً عوارض طولانی‌مدت یا کوتاه‌مدت بیشتری گزارش و تحلیل خواهد شد. علاوه بر این، با کشف‌های جدید در ویرودرمانی‌های آنکولیتیک، افزایش تعداد تغییرات ژنتیکی در ویروس‌های آنکولیتیک، ویروس‌های ترکیبی، میکروRNAها و وکتورهای ویروسی، ایمنی ویروس‌های آنکولیتیک در ایمونوتراپی تومور بیشتر تضمین خواهد شد (117، 136، 137).

نتیجه‌گیری و چشم‌انداز
در دهه گذشته، ویرودرمانی آنکولیتیک به‌عنوان یک ایمونوتراپی تومور، به‌عنوان یک رویکرد نویدبخش ظاهر شد به‌دلیل کشنده‌گی انتخابی آن برای تومورها (خلاصه در جدول تکمیلی 1). در حال حاضر، بسیاری از آزمایشات بالینی در حال اجرا هستند و اکثر مطالعات بر چگونگی بهبود کارایی ویرودرمانی آنکولیتیک متمرکز هستند که در این زمینه تغییرات ژنتیکی، ترکیب درمانی و افزایش تکثیر و گسترش ویروسی مورد توجه خاص قرار دارند. علاوه بر این، کاربرد ویروس‌های آنکولیتیک برای تصویربرداری تومور نیز در حال بررسی است.
این مرور مزایا و معایب مسیرهای مختلف تحویل ویروس و ایمنی زیستی ویرودرمانی آنکولیتیک را خلاصه می‌کند. در حال حاضر، ویروس‌های آنکولیتیک عمدتاً از طریق تحویل داخل‌توموری و داخل‌وریدی تجویز می‌شوند که هر کدام مزایا و معایبی دارند. انتخاب خاص مسیر تحویل بدون معیار یا استاندارد واضحی انجام می‌شود و عمدتاً برای کاهش عوارض و افزایش کارایی انتخاب می‌شود. به‌دلیل پیشرفت ترکیب ویروس‌ها و تغییرات ژنتیکی، همان‌طور که عوارض جدی ناشی از ویرودرمانی آنکولیتیک به‌ندرت گزارش شده‌اند، در حالی که عوارض خفیف عموماً قابل کنترل یا به‌طور خودبه‌خودی ناپدید می‌شوند. بنابراین، ویرودرمانی آنکولیتیک در حال حاضر عموماً ایمن است؛ مسائلی که هنوز به‌طور کامل نمایان یا شناسایی نشده‌اند، نمی‌توانند حذف شوند.
برای تحویل ویروس، ابتدا باید بیشینه‌سازی بار ویروسی مؤثر در ضایعات توموری مورد توجه قرار گیرد تا کارایی ویرودرمانی آنکولیتیک بهبود یابد که این نیز مبتنی بر بهبود انتخاب‌پذیری تومور است. دوم، مشابه ترکیب دارویی، مسیرهای مختلف تحویل می‌توانند ترکیب شوند تا کارایی ویرودرمانی آنکولیتیک تقویت شود. در سال‌های اخیر، آزمایشات بالینی مرتبطی انجام شده‌اند (NCT01301430). با این حال، بهترین کاربرد ویرودرمانی آنکولیتیک مرتبط با پزشکی شخصی‌سازی‌شده است؛ یعنی تحویل ویروسی خاص به تومورهای خاص یک حالت درمان دقیق یک‑به‑یک را شکل می‌دهد و ممکن است جهت توسعه ویرودرمانی آنکولیتیک باشد.
در مورد مسائل ایمنی زیستی، اکثریت ویرودرمانی‌های آنکولیتیک هنوز در فاز II/III آزمایشات بالینی هستند. هنوز مسیر طولانی پیش روست تا ویرودرمانی به‌طور گسترده در درمان تومور به‌کار رود. اگرچه ویرودرمانی آنکولیتیک به‌ندرت عوارض جدی کشنده در آزمایشات بالینی اخیر ایجاد کرده است، مطالعات ادامه‌دار باید به‌طور فعال تعادلی بین افزایش کارایی و کاهش عوارض از طریق تغییر ویروس یا روش‌های دیگر جستجو کنند تا حداکثر کاهش عوارض را در پایه تضمین کارایی درمانی به‌دست آورند که این نیز مزیت مطلق ویرودرمانی آنکولیتیک نسبت به درمان‌های سنتی تومور مانند جراحی و شیمی‌درمانی کمکی را نشان می‌دهد. مطالعات آینده باید به‌طور فزاینده بر مکانیزم خاص تعامل بین ویروس‌های آنکولیتیک و سیستم ایمنی انسانی و میکرو محیط ایمنی تومور متمرکز شوند تا از منبع این ویروس‌ها، عفونت نهفته و انتشار ویروسی جلوگیری کنند که منجر به بهبود کلی ایمنی بیماران می‌شود. علاوه بر این، باید توجه بیشتری به انتخاب‌پذیری توموری ویرودرمانی‌های آنکولیتیک خاص شود. با توسعه وکتورهای ویروسی جدید هدف‌دار به سلول‌های تومور، ویروس‌های آنکولیتیک می‌توانند به ضایعات توموری با تمایل بپیوندند اما به بافت‌های عادی نچسبند، به این ترتیب عوارض را حذف کرده و ایمنی را تضمین کنند.
نیاز به انتخاب حالت تحویل و تضمین ایمنی زیستی ویرودرمانی آنکولیتیک یک نیروی محرکه مهم برای تبدیل نتایج پژوهشی موجود به ترجمه‌های بالینی است و نقش تصمیمی در هدایت کاربردهای بالینی آینده ایفا می‌کند. انتظار می‌رود که ویرودرمانی آنکولیتیک به‌عنوان یک سلاح قدرتمند برای درمان تومورهای بدخیم تبدیل شود. در آینده، اگر ویرودرمانی آنکولیتیک بتواند به‌صورت داروی خوراکی به‌جای تزریق توسعه یابد، از طریق یک وکتور جدید، مشخص‌شده توسط تغییر ژنتیکی یا ترکیب، و به‌طور مؤثر به ضایعات توموری یا به‌وسیله جذب روده‌ای به غلظت مؤثر برسد، به‌طوری که در برابر سلول‌های سرطانی مقاومت کند و به بافت‌های عادی آسیبی نرساند، آنگاه ویرودرمانی آنکولیتیک یک پیشرفت انقلابی در نسل جدید ایمونوتراپی تومور خواهد بود.